心不全・心肥大などへのエンドセリンの関与の解明とそれに基づいた新しい治療法の開発

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07407019
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 杉下 靖郎 筑波大学, 臨床医学系, 教授 (90010131)
• 研究分担者: 後藤 勝年 筑波大学, 臨床医学系, 教授 (30012660) ; 酒井 俊 筑波大学, 臨床医学系, 助手 (30282362) ; 宮内 卓 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (60222329)
• キーワード: 心不全 / 心肥大 / エンドセリン / エンドセリン拮抗薬 / 病態生理学 / 分子生物学

研究概要

エンドセリン(ET)-1は血管内皮や心筋細胞で産生され、血管収縮作用を有すると伴に、心筋に対して細胞傷害作用や肥大作用を有する。今回、慢性心不全(CHF)における内因性ET-1の病態生理的役割についてと、ET受容体拮抗薬の治療薬としての可能性についての研究を行った。心不全モデル動物としては、左冠動脈を結紮して心筋梗塞を作成したラット(CHF群)を用いた。偽手術群には開胸手術のみを行った。手術3週後、ラットは心不全になっていた。この時期、左室(LV)でのET-1mRNA発現は、偽手術群よりCHF群にて著明に亢進しており、LVの組織ET-1レベル(ペプチドレベル)もCHF群で著明に増加していた。CHF群にET_A受容体拮抗薬であるBQ123([CHF+BQ123]群)または生食(Vehicle)([CHF+生食]群)を、偽手術群にも生食を、浸透圧ミニポンプにて12週間投与した。生存率は、[CHF+BQ123]群の方が[CHF+生食]群より著明に高かった。生存したラットでの検討にて、BQ123の投与はCHF群のLV+dP/dt maxの低下やLVEDPの上昇を改善することが示され、また、病理組織学的検討にて、BQ123の投与はCHF群の心臓リモデリングの進展を抑制することが示された。また、ET拮抗薬の投与は、CHFによる心筋の遺伝子発現(ANP・心筋小胞体Ca^<2+>ATPase遺伝子など)の変化を改善し、ゆえに心筋細胞に質的な改善をもたらすことが判明した。抗ET-1抗体を用いたET-1の染色性(ET-1様免疫活性)は、CHF群の心筋細胞にて著明に増大していた。またこの病時期の不全心筋にて、アンジオテンシン変換酵素mRNAの発現は亢進していた。一方、ET変換酵素mRNAの発現は亢進が認められず、ゆえにET-1産生増大はET-1前駆体産生増大に起因し、ET変換酵素には依存しないことが示唆された。よって、不全心筋におけるアンジオテンシン変換酵素とET変換酵素の役割は異なっていた。また、心不全によるうっ血肺の血管内皮でET-1の産生が亢進し、心不全による肺高血圧の進展にET-1が関与し、ET_A受容体拮抗薬がこの肺高血圧を改善するデータも得られた。以上より、内因性ET-1は心不全の進展に関与しており、ET拮抗薬が新治療薬になり得る可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Takashi Miyauchi, et al.: "Cloning of hamster preproendothelin-2cDNA and its expression in the heart" Journal of Cardiovascular Pharmacology. vol.31. S298-S301 (1998)
• [文献書誌] Satoshi Sakai, et al.: "Distribution of endothlin-1 in the lung of rats with pulmonary,hypertension of different etiolegy" International Journal of Augiology. vol.7No.2. 160-164 (1998)
• [文献書誌] Tsutomu Kobayashi, et al.: "Down-regulation of ET_B receptor,but not ET_A receptor,in congestive lung secondary to heart failure" Life Sciences. vol.62No.2. 185-193 (1998)
• [文献書誌] Seiji Maeda, et al.: "Difference in the Changes in the time course of plasma endothelin-1 and endothelin-2,levels after exercise" Life Sciences. vol.61,No.4. 419-425 (1997)
• [文献書誌] 宮内卓, 酒井俊, 杉下靖郎: "心不全" 篠山重威, 697 (1997)