慢性関節リウマチにおける視床下部-下垂体-副腎系の異常の解析

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07670536
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 佐野 統 京都府立医科大学, 医学部, 助手 (00196304)
• キーワード: 慢性関節リウマチ / β-endorphin / Corticotropin-releasing hormone / 神経ペプチド / 滑膜 / アジュバンド関節炎 / Alzetポンプ / 視床下部-下垂体-副腎軸異常

研究概要

慢性関節リウマチ(RA)の病態における視床下部-下垂体-副腎(HPA)系の異常を調べるため、RA患者およびモデルラット(SCWおよびアジュバンド)関節炎を用いてcorticotropin-releasing hormone (CRH)やβ-endorphinの役割を検討した。
1) RA患者滑膜(表層細胞、炎症性単核球、フィブロブラスト様細胞、血管内皮細胞)においてCRHとβ-endorphin蛋白の著明な発現を免疫染色法を用いて証明した。2) RA患者滑膜ではCRH及びβ-endorphin蛋白は変形性関節症(OA)患者に比べ、有意に強い発現(P<0.01)がみられた。3) RA患者滑膜ではCRH mRNAが滑膜表層細胞、炎症性単核球、フィブロブラスト様細胞、血管内皮細胞において強く発現していた。一方、OA患者滑膜では表層細胞において弱い発現がみられるのみであった。4) RAのモデルラット(SCWおよびアジュバンド)関節炎でも炎症の増強に伴い滑膜、軟骨、周囲皮膚においてCRHおよびβ-endorphinの発現増強がみられた。5)グルココルチコイド投与によりモデルラット(SCWおよびアジュバンド)関節炎と同時にCRH及びβ-endorphinの発現も軽度抑制された。6)抗CRHまたは抗β-endorphin抗血清をAlzetポンプを用いて2週間雌Lewisラット腹腔へ投与するとアジュバンド関節炎が抑えられた(約40-50%)。7)抗CRH抗体投与により、免疫染色では関節滑膜や軟骨におけるCRHの発現は抑制されていた。8)抗β-endorphin抗体投与により、同様に関節滑膜や軟骨におけるβ-endorphinの発現は抑制されていた。
以上より、CRHやβ-endorphinは様々な免疫作用と同時に、炎症惹起作用を有すると考えられ、RAの病態に強く関与している可能性がある。今後、RAにおけるHPA系の機能異常の解析が進むとともに、その機能修復によるRA治療という新しいアプローチが試みられるものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Crofford, L. J.: "Local expression of corticotropin releasing hormone in inflammatory arthritis" Ann. N. Y. Acad. Sci.771. 459-471 (1995)
• [文献書誌] Karalis, K.: "Somatostatin may participate in the antiinflammatory actions of glucocorticoids." Endocrinology. 136. 4133-4138 (1995)
• [文献書誌] 佐野 統: "NOと関節炎" リウマチ科. 16. 584-595 (1996)
• [文献書誌] 佐野 統: "COX-2の疾患における役割とCOX-2ノックアウトマウスの病態" 臨床免疫. 29. 265-273 (1997)
• [文献書誌] 佐野 統: "炎症と免疫応答のクロストーク-プロスタノイド-" 臨床免疫. (印刷中).
• [文献書誌] 佐野 統: "慢性関節リウマチにおける視床下部-下垂体-副腎軸機能異常-CRHとβ-エンドルフィンを中心に-" 臨床免疫. (印刷中).
• [文献書誌] 佐野 統: "慢性関節リウマチ患者滑膜におけるCOX-1およびCOX-2 mRNAの発現.リウマチ'96" メディカルレビュー社,東京(柏崎禎夫 監修), pp28-38 (1996)
• [文献書誌] Hla, T.: "Role of the early response gene cyclooxygenase (COX) -2 in angiogenesis. In Angiogenesis : Molecular Biology and Clinical Aspects" Plenum Press., N. Y. (ed by Macagondakis, M. E. ) (in press),