アポトーシス誘導を介したシスプラチン耐性卵巣癌治療の試み

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07671786
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 皆川 幸久 鳥取大学, 医学部・附属病院, 講師 (70190692)
• 研究分担者: 紀川 純三 鳥取大学, 医学部, 講師 (00177784) ; 寺川 直樹 鳥取大学, 医学部, 教授 (90163906)
• キーワード: アポトーシス / トポイソメラーゼ / シスプラチン耐性 / 卵巣癌

研究概要

上皮性卵巣癌症例のうち化学療法(CAP療法)前後の検体の採取が可能であった症例および再発癌症例の検討成績から以下のような知見を得た.
1.CAP療法無効例では有効例に比して,p53遺伝子異常の頻度が高いこと,無効例でのみ化学療法後に新たなp53遺伝子異常とp53蛋白発現の増強が認められた.
2.in vitroではシスプラチン(CDDP)耐性細胞株におけるTopoisomerase(Topo)活性の増強とTopoll α蛋白発現増強が認められたが,臨床検体ではTopo活性および蛋白発現量は有効例と無効例の間で明らかな差は見いだなかった.また.化学療法後検体のapoptotic indexと化学療法感受性およびp53遺伝子状態との間に一定の関連は見いだせなかった.
3.有効例に比較して,無効例で腫瘍内GSH濃度とGST-π蛋白発現の増強が認められ,臨床検体における耐性癌の細胞内解毒機能の関与が明かとなった.
4.CDDP耐性細胞株ではTopo II阻害剤VP-16とCDDP併用が相乗的に作用するこさが示唆されたことから,CAP療法後再発卵巣癌症例に対するsecond line chemotherapyとしてTopo II阻害剤VP-16とCDDP併用療法の試み,その感受性予測に腫瘍内GSH濃度とGST-π蛋白の検索が有用であることが明かとなった.
平成7年度,8年度のin vitroの成績と以上の成績から,抗癌剤耐性とapoptosis誘導シグナル伝達系の関連,特にp53非依存性伝達系との関連をin vitroおよびin vivoで検索していくことによりCDDP耐性の新たな分子標的が見出される可能性があること,抗癌剤耐性の多様な耐性機構を症例ごとに同定することが抗癌剤耐性卵巣癌の治療に結びつくことが示唆された.

研究成果

• [文献書誌] Yasunobu Kanamori: "Clinical responses and platinum concentrations in tumors after intra-arterial and intravenous administration of cisplatin in the same patients with cervical cancer." Gynecol.Obstet.Invest.44(1). 57-60 (1997)
• [文献書誌] Yukihisa Minagwa: "The outcome of radiation therapy in elderly patients with advanced cervical cancer." Int.J.Gynecol.Obstet.58(3). 305-309 (1997)
• [文献書誌] Yukihisa Minagwa: "Enhanced topoisomerase I activity and increased topoisomerase II α content in cisplatin-resistant cancer cell line." Jpn.J.Cancer.Res.88(12). 1218-1223 (1997)
• [文献書誌] Junzo Kigawa: "Glutathione concentration may be a useful predictor of response to secondline chemotherapy in patients with ovarian cancer." Cancer. 82(4). 697-702 (1998)
• [文献書誌] Makoto Okada: "Alterations of the p53 gene and p53 protein expression in epithelial ovarian cancer before and after chemotherapy." Int.J.Clin.Oncol.(in press).