機能的神経ネットワーク破綻のメカニズムとその治療法の開発

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08407007
• 研究機関: 香川医科大学
• 研究代表者: 長尾 省吾 香川医科大学, 医学部, 教授 (60100947)
• 研究分担者: 高原 二郎 香川医科大学, 医学部, 教授 (00033085) ; 板野 俊文 香川医科大学, 医学部, 教授 (60145042) ; 小林 良二 香川医科大学, 医学部, 教授 (00020917) ; 平島 光臣 香川医科大学, 医学部, 教授 (70109700) ; 阪本 晴彦 香川医科大学, 医学部, 教授 (60106549)
• キーワード: 脳血管関門 / 老化促進モデルマウス / RU-51599 / リンホカイン / エカレクチン / カルモジュリン依存性リン酸化酵素 / 長期記憶増強 / Calbrain

研究概要

1.神経を栄養する血管系の機能解析
脳血管関門(BBB)は脳の血管を介して有害な物質が脳内に入ることを阻止する機構としてはたらいている。痴呆の成因においてもBBBの関与の可能性を、記憶学習障害を自然発症する老化促進モデルマウス(SAMP8)を用いて評価した。静注された高分子物質がSAMP8の海馬内部側部及び嗅球に集積したことによりBBBの加齢による障害が疑われた。
2.損傷神経細胞の修復・処理系の解析
カッパーオピオイドアゴニストであるRU-51599は、アルギニンバゾプレッシンの水利尿作用があるため、急性頭蓋内圧亢進モデルを用いてその効果を検討した結果、有意に頭蓋内圧低下、脳灌流圧上昇作用が認められた。また遊走性のリンホカインに注目し、種々の遊走因子産生T細胞株を樹立しそれぞれ精製を進めた結果、新しいT細胞由来好酸球遊走因子のクローニングに成功した。この因子はガラクトシド結合レクチンの仲間で、エカレクチンと命名した。さらに全脳虚血モデルネズミを作製し、脳の海馬領域に胎仔神経細胞を移植することで、記憶・学習の快復が得られた。また未分化の神経細胞が移植部位に環境により違った機能を持つ細胞に分化していくことが推察された。
3.神経細胞間のコミュニケーション(シナプス連絡)の解析
海馬のスライスを用いたシナプスの長期記憶増強(LTP)の実験において、カルモジュリン依存性リン酸化酵素(CaM-kinsae)llのみならず、CaM-kinsae I及びCaM-kinsae IVもLTPの形成に関与していることを示した。また新しく分子量約8000のカルシウム結合蛋白質Calbrainを発見しクローニングしたが、CalbrainはCaM-kinsae IIを抑制するが、Calcineurin(phosphatase 2B)を活性化することを発見した。CalbrainはLTPにおいて発現量が著しく減少した。

研究成果

• [文献書誌] Masaki Ueno: "Age related changes in the brain transfer of blood-borne horseradish peroxidase in the hippocampus of senescence-accelerated mouse." Acta Neuropathol.93. 233-240 (1997)
• [文献書誌] Masaki Ueno: "Age-related changes in barrier function in mouse brain II. Accumulation ofserum albumin in the olfactory bulb of SAM mice increased with aging." Archives of Gerontology and Geriatrics.25. 321-331 (1997)
• [文献書誌] Seigo Nagao: "Treatment of acute intracranial hypertension with RU51599,a selective kappa opioid agonist." Acta Neurochir.(Suppl.). 70. 198-201 (1997)
• [文献書誌] Iraj Bemana: "OPC-21268,an orally effective,nonpeptide arginine vasopressin V1 receptor antagonist reduces vasogenic brain edema." Acta Neurochir.(Suppl.). 70. 194-197 (1997)
• [文献書誌] Masako Seki: "Induction of eosinophil chemotactic factor production from human peripheral blood mononuclear cells by solubilized BALL-1,a B cell lymphoma line." Int.Arch.Allergy Immunol.114(S-1). 2-5 (1997)
• [文献書誌] Ryoji Matsumoto: "Human ecalectin,a variant of human galectin-9,is a novel eosinophil chemoattractant produced by Tlymphocytes." J.Br.Chem.(in press). (1998)
• [文献書誌] Tetsuya Masada: "Embryonic transplantation and ischemic memory deficit." Neuroscience Res.27. 249-255 (1997)
• [文献書誌] Masaaki Tokuda: "Involvement of calmodulin-dependent protein kinases I and IV in long-term potentiation." Brain Res.755. 162-166 (1997)
• [文献書誌] Y.Oyama: "Two distinct anti-allergic drugs,amlexanox and cromolyn,bind to the same kinds of calcium binding proeins,except calmodulin,in bovine lung extract." Biochem.Biophys.Res.Commun.240. 341-347 (1997)
• [文献書誌] M.Niimi: "Effect of continuous intravenous injection of interleukin-6 and pretreatment with cyclooxygenase inhibitor on brain c-fos expression in the rat." Neuroendocrinology. 66・10. 47-53 (1997)
• [文献書誌] R.Yokote: "Molecular cloning and gene expression of growth hormone-releasing peptide receptor in rat tissues." Peptides. 19・1. 15-20 (1998)