新規TGF-βスーパーファミリー因子の生理作用と臨床応用

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08458233
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 宮園 浩平 財団法人癌研究會, 癌研究所・生化学部, 部長 (90209908)
• 研究分担者: 加藤 光保 財団法人癌研究會, 癌研究所・生化学部, 研究員 (20194855) ; 一條 秀憲 財団法人癌研究會, 癌研究所・生化学部, 研究員 (00242206) ; 川畑 正博 財団法人癌研究會, 癌研究所・生化学部, 研究員 (60224838)
• キーワード: TGF-β / アクチビン / 骨形成因子 / レセプター / シグナル伝達 / セリン-スレオニン・キナーゼ / 血管新生 / 皮膚角化細胞

研究概要

1.GDF-5のレセプターの同定:我々はBMPファミリーに属する新しい因子GDF-5(growth/differentiation factor-5)のレセプターとの結合と機能解析を行った。GDF-5は2種類のBMPのI型レセプター(BMP.R-IAとBMPR-IB)のうちBMPR-IBにのみ特異的に高い親和性で結合することが明らかになり、他のBMPファミリーとの特性の違いが明らかとなった。
2.GDF-5の血管新生作用:我々はBMP-2やGDF-5の血管新生作用を検討し、TGF-βやアクチビンと比較した。その結果、in vivoのアッセイ(CAMアッセイやウサギの角膜アッセイ)でGDF-5に血管新生作用があることが確認されたが、BMP-2には血管新生作用はなかった。血管新生のメカニズムを明らかにするためにウシ大動脈由来の培養血管内皮細胞に対するGDF-5の作用を調べた結果、内皮細胞の遊走やプラスミノーゲンアクチベータの産生を促進することが明らかになった。
3.皮膚におけるアクチビンの分化誘導作用:皮膚におけるアクチビンの細胞増殖・分化への作用を調べる目的で、ヒト皮膚組織の免疫組織化学的検討と培養角化細胞におけるその機能の検討を行った。正常ヒト皮膚組織や培養角化細胞HaCaTにおいてIB型レセプター(ActR-IB)、II型レセプターの発現が見られた。アクチビンAは培養角化細胞に作用し分化誘導作用を示したが増殖抑制作用は軽度であった。これに対しTGF-βは増殖を強く抑制するが、分化は誘導しなかった。シグナル伝達分子Smad2やSmad3のリン酸化にアクチビンとTGF-βで明らかな違いが見られた。

研究成果

• [文献書誌] Nishitoh,H.,Ichijo,H.,Miyazono,K.,et al.: "Identification of type I and type II serine/threonine kinase receptors for growth/differentiation factor-5." Journal of Biological Chemistry. 271・35. 21345-21352 (1996)
• [文献書誌] Souchelnytskyi,S.,ten Dijke,P.,Miyazono,K.,et al.: "Phosphorylation of Ser165 in TGF-β type I receptor modulates TGF-β1-induced cellular responses." EMBO Journal. 15・22. 6231-6240 (1996)
• [文献書誌] Yamashita,H.,ten Dijke,P. Miyazono,K.,et al.: "Bone morphogenetic protein receptors." Bone. 19・6. 569-574 (1996)
• [文献書誌] Nakajima,Y.,Miyazono,K.,Kato,M.,et al.: "Extracellular fibrillar structure of latent TGBβ binding protein-1." Journal of Cell Biology. 136・1. 193-204 (1997)
• [文献書誌] Okadome,T.,Miyazono,K.,Kawabata,M.,et al.: "Characterization of the interaction of FKBP12 with the transforming growth factor-β type I receptor in vivo." Journal of Biological Chemistry. 271・36. 21687-21690 (1996)
• [文献書誌] Yonemori,K.,Miyazono,K.,Sakou,T.,et al.: "Bone morphogenetic protein receptors and activin receptors are highly expressed in ossified ligament tissues of patients with ossification of the posterior longitudinal ligament." American Journal of Pathology. (印刷中). (1997)