モデル動物を用いたHTLV-I発がんおよび関連疾患発症機構の解析

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09253201
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 吉木 敬 北海道大学, 医学部, 教授 (60220612)
• 研究分担者: 柴田 雅彦 北海道大学, 医学部, 助手 (80301886) ; 池田 仁 北海道大学, 医学部, 講師 (20232192)
• キーワード: HTLV-I / 動物モデル / トランスジェニックラット / 胸腺腫 / 膠原病 / HAM / TSP

研究概要

HTLV-I関連疾患発症機構解明を目指し、いままでに作製した胸腺腫発生pXトランスジェニックラットや膠原病発症env-pXトランスジェニックラット、HAM/TSP発症HTLV-I持続感染ラット(HAMラット)を用いて、HTLV-Iの腫瘍原性およびそのほかの各種関連疾患の発症機構の解明を行い、以下の点を明らかにした。
1.胸腺腫発生lck-pXトランスジェニックラット(lck-pXラット)では、胸腺腫細胞でTax蛋白の発現を確認するとともに、この胸腺腫細胞の培養株の樹立を行った。Lck-pXラット骨髄細胞を致死量の放射線照射正常同系ラットに移入して誘導した胸腺腫ではその胸腺腫細胞にpX遺伝子の存在、pXmRNAやTax蛋白の発現を確認し、胸腺腫細胞の由来が骨髄中に含まれる細胞が胸腺内に入り、Tax蛋白の発現を伴って上皮性胸腺腫を発生すると考えられた。
2.膠原病発病env-pXトランスジェニックラット(env-pXラット)のほとんとの疾患は放射線照射の有無を問わず正常ラット脾細胞の投与で発症が抑制された。本ラット脾臓では免疫制御機能を有するCD4CD25陽性細胞が脾臓の成熟過程で正常ラットと異なる動態を示しており、導入遺伝子によるこの変化がenv-pXラットの疾患発症に深く関わっている可能性が示唆された。
3.HAMラットでは脊髄局所でのTax蛋白の発現を確認した。一方、分離した脊髄細胞ではミクログリアにpX mRNAの高発現を確認した。HAM発症系および非発症系HTLV-I感染ラット脊髄からオリゴデンドロサイトを分離培養し、発症系感染ラットにオリゴデンドロサイト特異的なbcl-2の強い発現抑制があるとともに、非発症系や正常発症系ラットに比べ発症系のオリゴデンドロサイトはTNF-αなどの細胞傷害因子に対してアポトーシスを起こしやすいことを証明した。

研究成果

• [文献書誌] Ohashi T., et al.: "Induction of adult T-cell leukemia-like lymphoproligerative disease and its inhibition by adoptive immunotherapy in T-cell-deficient nude rats inoculated with syngeneic human T-cell leukemia virus type 1-immortalized cell"J.Virol.. 73. 6031-6040 (1999)
• [文献書誌] Kasai T., et al.: "A rat model of human T lymphocyte virus type I(HTLV-I) infection : in situ detection of HTLV-I provirus DNA in microglia/macrophages in affected spinal cords of rats with HTLV-I-induced chronic progressive myeloneuropathy"Acta Neuropathol.. 97. 107-112 (1999)
• [文献書誌] Katsumata K.., et al.: "Cytokine regulation of env gene expression of human endogenous retrovirus-R in human vascular endothelial cell"Clin.Immunol.. 93. 75-80 (1999)
• [文献書誌] Hanabuchi S., et al.: "Development of human T-cell leukemia virus type 1-transformed tumors in rats following suppression of T-cell immunity by CD80 and CD86 blockade"J.Virol.. 74. 428-435 (2000)
• [文献書誌] Jiang X., et at.: "A rat model for T lymphocyte virus type I-associated myeloneuropathy : down-regulation of bcl-2 expression and increase in sensitivity to TNF-alpha of the spinal oligodendrocytes"J.Neuroimmunol.. (in press).