造血幹細胞の発生と自己複製

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10181104
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 須田 年生 熊本大学, 発生医学研究センター, 教授 (60118453)
• 研究分担者: 帯刀 益夫 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (10099971) ; 中内 啓光 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (40175485) ; 西川 伸一 京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60127115) ; 溝口 秀昭 東京女子医科大学, 教授 (70049021) ; 中畑 龍俊 京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (20110744)
• キーワード: 造血幹細胞移植 / 血管新生療法 / 自己複製能 / 未分化性維持 / IL-6 / 可溶性IL-6受容体 / 臍帯血造血幹細胞 / 分化制御

研究概要

特定領域研究「造血幹細胞の発生と自己複製」においては、平成10〜13年度の4年間にわたり展開した。本研究班を中心に他班からも多数の研究グループが造血発生の研究に参加し、大きな成果をあげた。造血細胞が、血管内皮細胞から発生することが示され、造血幹細胞の発生を試験管内でアプローチできるようになった。また、造血幹細胞が血管内皮細胞に作用して血管新生を促進するという新たなパラダイムを提唱し、造血幹細胞移植による血管新生療法という新しい臨床領域を開拓した。また、これと平行して、ES細胞からの血液細胞・血管細胞の分化誘導に成功した。しかし、ES細胞からの造血幹細胞誘導は今後の課題として残された。
1個の造血幹細胞が、マウス個体の造血能を再構築し、さらに4ヶ月後には、再度、移植可能な幹細胞が増殖することが示された。すなわち、高い自己複製能のある幹細胞の存在が明示された。これらの材料から、幹細胞の自己複製の分子機構を明らかにするために、積極的な分子クローニングがおこなわれている。幹細胞の未分化性維持に、Notch, Wnt, Stat3シグナルの活性化が必須であることが造血幹細胞やES細胞で示され、造血幹細胞の自己複製に関する手がかりが得られつつある。さらに、免疫不全マウスにおいてヒト造血細胞を増殖させることに成功し、ヒト造血幹細胞の測定系が確立した。IL-6および可溶性IL-6受容体の導入により造血幹細胞を増幅するという研究成果も臍帯血中の造血幹細胞増幅という前臨床研究に発展した。これに成功すると、臍帯血造血幹細胞の量的限界を突破し、幹細胞移植療法の適応拡大を図ることができる。このように、領域研究は順調に進展し所期の目的を果たすことができたと考えている。本研究班の取り扱った自己複製と分化制御に関する研究の成果は再生医学研究の基盤にもなると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Yamada Y: "Exogenous clustered neuropilin-1 enhances vasculogenesis and angiogenesis"Blood. 97. 1671-1678 (2001)
• [文献書誌] Zhang X-Q: "Stromal cells expressing ephrin-B2 promote the growth and sprouting of ephrin-B2^+ endothelial cells"Blood. 98. 1028-1037 (2001)
• [文献書誌] Ohneda O: "ALCAM(CD166):its role in hematopoietic and endothelial development"Blood. 98. 2134-2142 (2001)
• [文献書誌] Miyamoto T: "Bifurcation of osteoclasts and dendritic cells from common precursors"Blood. 98. 2544-2554 (2001)
• [文献書誌] Yokomizo T: "Requirement of Runx1/AML1/PEBP2B for the generation of hematopoietic and endothelial cells"Genes to Cells. 6. 13-24 (2001)
• [文献書誌] Nomiyama H: "Organization of the chemokine genes in the human and mouse major clusters of CC and CXC chemokines : diversification between the two species"Genes and Immunity. 2. 110-113 (2001)
• [文献書誌] Yoshimizu T: "Stage-specific tissue and cell interaction play key roles for mouse germ cell specification"Development. 128. 481-490 (2001)
• [文献書誌] Nakahata T: "Ex vivo expansion of human hematopoietic stem cells"Int J Hematol. 73. 6-13 (2001)
• [文献書誌] Matsuoka S: "CD34 expression on long-term repopulating hematopoietic stem cells changes during developmental stages"Blood. 97. 419-425 (2001)
• [文献書誌] XuM: "Evidence for the presence of primitive megakaryopoiesis in the early yolk sac"Blood. 97. 2016-2022 (2001)
• [文献書誌] Matsuoka S: "Generation of definitive hematopoietic stem cells from murine early yolk sac and paraaortic splanchnopleura by AGM region-derived stromal cells"Blood. 98. 6-12 (2001)
• [文献書誌] Nosaka K: "Mechanism of hypercalcemia in adult T-cell leukemia : Overexpression of receptor activator of nuclear kB ligand on adult T-cell leukemia cells"Blood. 99. 634-640 (2002)