癌制御をめざしたMolecular Based Surgery体系の確立

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10307028
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 門田 守人 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00127309)
• 研究分担者: 有吉 秀男 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60294055) ; 中森 正二 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70294080) ; 塩崎 均 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (70144475) ; 大植 雅之 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40294095) ; 永野 浩昭 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10294050)
• キーワード: 遺伝子診断 / 癌進展 / Molecular Based Surgery / 微小転移 / 外科治療

研究概要

遺伝子レベルで癌の進展度を把握する目的で、癌進展度指標として最も重要であるリンパ節転移診断の可能性を検討した。まず、癌遺伝子K-rasや癌抑制遺伝子p53の遺伝子変異が高率に認められる大腸癌及び膵癌において、これら遺伝子変異の検出を指標とした微小リンパ節転移検出の可能性の検討を行った。その結果、癌の実際の臨床例において、病理組織学的に転移が認められないリンパ節においてもこれらの遺伝子変異が検出され、微小転移存在の可能性が示唆された。さらに、これらの遺伝子変異が検出されない症例では、術後1から4年の経過観察の間において再発例を認めず、リンパ節転移遺伝子診断の進展度診断としての重要性が示唆された。、また、K-ras遺伝子変異検出が膵癌患者血清中遊離DNAにおいても可能であることを見いだし、遺伝子変異検出例は高度進行癌であることを明らかにした。さらに、K-rasやp53遺伝子変異の検出率が低い食道癌、胃癌、乳癌、肝癌、胆管癌等では,遺伝子診断の指標としてK-rasやp53遺伝子が利用しがたいため、上皮細胞分子マーカーであるサイトケラチン遺伝子、臓器特異的なAFP(α-fetoprotein)、腫瘍特異的抗原とされるMAGE遺伝子、マンモグロビリン遺伝子の発現性を指標としたリンパ節中や骨髄中、腹腔洗浄液中の微量癌細胞の検出の可能性を見い出だした。これらの遺伝子診断をより実用的なものとするため、定量的な遺伝子増幅法を用い、これら微小転移診断が定量的に行い得るか否かを検討し、一定のカットオフ値を設定することにより、診断結果が偽陽性となる可能性も低く、臨床応用が可能であることを見いだした。この他、癌の悪性化に関わる分子を検索し、プロスタグランジン合成に関わるCOX-2の発現が、膵癌、肝癌等で重要な働きをしていることを見いだし、COX-2阻害剤によるこれら癌の治療応用への可能性を見いだした。

研究成果

• [文献書誌] Okami J, Monden M, et al.: "Overexpression of cyclooxgenase-2 in carcinoma of the pancreas"Clin Cancer Res. 5. 2018-2024 (1999)
• [文献書誌] Ito Y, Monden M, et al.: "Expression and prognostic roles of the G1-S modulators in hepatocellular carcinoma : p27 independently predicts the recurrence"Hepatology. 30. 90-99 (1999)
• [文献書誌] Kondo M, Monden M, et al.: "Increased expression of COX-2 in non-tumor liver tissue is associated with shorter disease-free survival in patients with hepatocellular carcinoma"Clin Cancer Res. 5. 4005-4012 (1999)
• [文献書誌] Gofuku J, Shiozaki H, et al.: "Expression of E-cadherin and α -catenin in patients with colorectal carcinoma. Correlation with cancer invasion and metastasis"Am J Clin Pathol. 111. 29-37 (1999)
• [文献書誌] Yoshioka K, Nakamori S, et al.: "Overexpression of small GTP-binding protein Rho promotes invasion of tumor cells"Cancer Res. 59. 2004-2010 (1999)
• [文献書誌] Miyake Y, Ohue M, et al.: "Quantification of micrometastases in lymph nodes of colorectal cancer using real-time fluorescence polymerase chain reaction"Int J Oncol. 16. 289-293 (2000)