上咽頭癌の遺伝子治療法を目的とした基礎的研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470353
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 古川 仭 金沢大学, 医学部, 教授 (40092803)
• 研究分担者: 竹下 元 金沢大学, 医学部・附属病院, 助手 (40272976) ; 吉崎 智一 金沢大学, 医学部・附属病院, 講師 (70262582)
• キーワード: 上咽頭癌 / EBウイルス / 遺伝子治療 / BZLF1 / p53 / LMP-1

研究概要

EBV の前早期蛋白であるZ蛋白を発現する BZLF1遺伝子は潜伏感染からウイルス複製にスイッチする遺伝子であるが、EB ウイルス関連上咽頭癌NPC での発現は低く、NPC ではZ蛋白の機能が抑制されていることが判明した。そこで BZLFI遺伝子と、癌抑制遺伝子であるp53 を高率に発現させることによって、癌細胞においてウイルス増殖( cell lytic )と、アポトーシス を高率に誘導し、癌細胞を死滅させる遺伝子治療の可能性が浮上した。まづ、NPC モデル細胞を用いた基礎的実験において、上記の事実が確認された。また、放射線治療中のNPC患者からの生検材料を用いて、Z、p53、bcl-2 の発現の程度とアポトーシスの頻度について定期的に免疫組織化学的に調べた結果、放射線照射はZ の発現増強と、p53、bcl-2の発現抑制に働くことが判明した。さらに、アポトーシス抑制遺伝子である bcl-2 は EBVの LMP1 により転写が活性化されるが、p53 蛋白によりその転写活性化が抑制されることも判明した。そこで、EBV の唯一の癌化遺伝子産物であり、リンパ球を不死化することが出来るLMDP-1蛋白についての解析を加えた。その結果、LMP-1は転移に密接に関与するMMP-9を誘導することを報告した( Proc.Natl.Acad.Sci.USA:95)。またLMDP-1には二つの活性化領域 CTAR-1、CTAR-2が存在するが、それらがどのようにMMP-9 の誘導に関与するのかを調べ、報告した(Virology:73)。

研究成果

• [文献書誌] Takeshita H.: "Epidemiological research into nasopharyngeal carcinoma in the Chubu region of Japan"Auris Nasus Larynx. 26. 277-286 (1999)
• [文献書誌] Takeshita H: "Matrix Metalloproteinase 9 Expression Is Induced by Epstein-Barr Virus Latent Membrance Protein 1 C-Terminal Activation Regions 1 and 2"Journal of Virology. 73・7. 5548-5555 (1999)
• [文献書誌] 吉崎智一: "耳鼻咽喉科疾患の症例とその解説-上咽頭の珍しい悪性腫瘍-"JOHNS. 15・9. 1307-1309 (1999)
• [文献書誌] 吉崎智一: "EBウィルスと上咽頭癌"臨床と微生物. 26・5. 503-505 (1999)
• [文献書誌] Murono S.: "Association of Epstein-Barr virus infection with p53 protein accumulation but not bcl-2 protein in nasopharyngeal carcinoma"Histopathology. 34. 432-438 (1999)
• [文献書誌] Yoshizaki T.: "Matrix metalloproteniase 9 is induced by the Epstein-Barr virus BZLF1 transactivator"Clinical and Experimental Metastasis. 17. 431-436 (1999)
• [文献書誌] 古川 仭: "New耳鼻咽喉科・頭頚部外科学"南江堂. 5 (1999)
• [文献書誌] 古川 仭: "小児耳鼻咽侯科・頭頚部外科マニュアル"メジカルビュー社. 7 (1999)