新規プロスタグランディンI_2誘導体クリンプロストの虚血脳保護作用

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10557128
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 阪中 雅広 愛媛大学, 医学部, 教授 (60170601)
• 研究分担者: 温 同春 愛媛大学, 医学部, 助手 (70284411) ; 田中 潤也 愛媛大学, 医学部, 助教授 (70217040) ; 佐藤 康二 愛媛大学, 医学部, 助教授 (80235340) ; 前田 信治 愛媛大学, 医学部, 教授 (50036464) ; 榊 三郎 愛媛大学, 医学部, 教授 (30116933)
• キーワード: クリンプロスト / 一過性前脳虚血 / 海馬 / TEI-7165 / 脳卒中易発症高血圧自然発症ラット / 中大脳動脈皮質枝永久閉塞 / 場所学習障害 / 脳梗塞

研究概要

新規プロスタグランディンI_2誘導体クリンプロスト(別名TEI-9090)は、脳循環改善作用を介して虚血脳を保護することが報告されているが、最近になって末梢投与されたクリンプロストのうち約1%が脳内移行したのちエステラーゼで加水分解されfree acid formのTEI-7165に変わることがわかってきた。我々は、このTEI-7165が直接虚血神経細胞を保護する可能性があることをスナネズミ一過性前脳虚血モデルを用いて見出した。今年度はまずTEI-7165の虚血海馬保護作用をペプチド性神経保護因子(上皮増殖因子,エリスロポエチン,インターロイキン3)の効果と比較検討した。その結果、TEI-7165は上記のペプチド性神経保護因子に劣らず効果的にスナネズミ海馬CA1領域の遅発性神経細胞死を抑止することが判明した。さらに、スナネズミの一過性前脳虚血モデルよりも重篤でかつヒトの病態に近い脳卒中易発症高血圧自然発症ラットの中大脳動脈皮質枝永久閉塞モデルにおいても、TEI-7165の虚血後脳室内持続注入は同動物の場所学習能力障害を改善し、大脳皮質梗塞巣を有意に縮小せしめ、さらには視床の二次変性をも抑止した。なお、この効果はエリスロポエチンやプロサポシン関連ペプチドの効果と比較しても遜色のないものであった。現在、TEI-7165の脳梗塞抑止作用につき論文作成を急ぐと共に、追加実験として作用機構解析を実施中である。

研究成果

• [文献書誌] Sakanaka M.et al.: "In vivo evidence that erythropoietin protects neurons from ischemic damage." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 95. 4635-4640 (1998)
• [文献書誌] Zhang B.et al.: "Ginsenoside Rb_1 prevents image navigation disability, cortical infarction, and thalamic degeneration in rats with focal cerebral ischemia." J.Stroke Cerebrovasc.Dis.7. 1-9 (1998)
• [文献書誌] Peng H.et al.: "Epidermal growth factor protects neuronal cells in vivo and in vitro against transient forebrain ischemia- and free radical-induced injuries." J.Cereb.Blood Flow Metab.18. 349-360 (1998)
• [文献書誌] Igase K.et al.: "An 18-mer peptide fragment of prosaposin ameliorates place navigation disability, cortical infarction, and retrograde thalamic degeneration in rats with focal cerebral ischemia." J.Cereb.Blood Flow Metab.(in press).
• [文献書誌] Wen T.-C.et al.: "Interleukin 3 prevents delayed neuronal death in the hippocampal CA1 field." J.Exp.Med.188. 635-649 (1998)
• [文献書誌] Sadamoto Y.et al.: "Erythropoietin prevents place nevigation disability and cortical infarction in rats with permanent occlusion of the middle cerebral artery." Biochem.Biophys.Res.Commun.253. 26-32 (1998)