乳癌細胞における骨形成因子(BMP)、BMP受容体の発現と骨転移形成における意義

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10671050
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 高橋 俊二 癌研究会, 癌化学療法センター臨床部, 研究員 (90221358)
• 研究分担者: 尾形 悦郎 癌研究会, 癌研究所, 部長 (70013761) ; 伊藤 良則 癌研究会, 癌化学療法センター臨床部, 研究員 (00261131)
• キーワード: 骨転移 / bone morphogenetic proteins / 乳癌 / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / 骨形成

研究概要

乳癌の骨転移は造骨性・溶骨性の混合性骨転移をきたすことが特徴であるが、その機序についての検討は殆どない。また、transforming growth factor(TGF-β以外のTGF-βsuperfamily proteinの乳癌細胞における増殖、分化調節に対する関与についても報告は少ない。bone morphogenetic proteins(BMPs)は最も強力な骨形成因子であり、前立腺癌の骨転移においてはBMPとの関係も報告されていることから、乳癌細胞におけるBMPおよびその受容体の発現について検討を開始した。1)乳癌手術材料におけるBMPsの発現:乳癌組織におけるBMPs及びBMP-receptorの発現をRT-PCRを用いて多数例で検討し、臨床的な骨転移および微小石灰化との相関を検討したところ、全ての乳癌サンプルにおいて複数のBMPsが発現していたが、骨転移との相関が認められたのはBMP-6の発現であった。石灰化との有意な相関は認められなかった。一方、BMP-receptor type1,2の発現はほぼ全ての乳癌サンプルに認められ、receptorの発現と骨転移との相関は認められなかった。2)乳癌細胞株に対するBMPの影響:乳癌細胞株に対するBMPの効果の詳細な検討を開始した。まず当化学療法センターが所持する乳癌細胞株6株について、BMP-2による増殖に対する影響の有無をTGF-β、Activinと比較して検討した。BMP-2はER(+)細胞株(MCF-7,ZR-75-1)において明らかな増殖抑制効果を示した。さらにEstrogenによる増殖効果との相互作用、またPTHrP,TGF-β receptorの骨転移に影響を及ぼすことが知られている遺伝子の発現レベルに対する影響について検討している。

研究成果

• [文献書誌] Takahashi,S., Reddy,S.V.et al.: "Cloning and Identification of Annexin II as an Autocrine/Paracrine Factor that Increase Osteoclast Formation and Bone Resorption." Journal of Biological Chemistry. 269. 28696-28701 (1994)
• [文献書誌] Takahashi,S., Goldring,S.et al.: "Downregulation of Calcitonin Receptor mRNA Expression by Calcitonin during Human Osteoclast-like Cell Differentiation." Journal of Clinical Investstigation. 95. 167-171 (1995)
• [文献書誌] Takahashi,S., Reddy,S.V.et al.: "Development and Characterization of a Human Marrow Stromal Cell Line That Enhances Osteoclast-like Cell Formation." Endocrinology. 136. 1441-1449 (1995)
• [文献書誌] Koizumi,M., Takahashi,S., Ogata,E, et al.: "Bone metabolic markers in bone metastasis." Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 121. 542-548 (1995)
• [文献書誌] Aruga,A., Takahashi,S., Ogata,E et al.: "Usefullnes of Bone Metabolic Markers in the Diagnosis and Follow up of Bone Metastasis from Lung Cancer." British J.of Cancer. 76. 760-764 (1997)
• [文献書誌] Takahashi,S., Nagamine,T., Ito,Y.et al.: "Bone mophogenetic proteins(BMPs)expression and their role as autocrine/paracrine inhibitory factor in breast cancer cells." Journal of Bone and Mineral Metabolism. 12. S312 (1997)