2000 年度実績報告書

アルツハイマー病の細胞内Aβ42誘導性ニューロンアポトーシス死の分子メカニズム

研究課題

研究課題/領域番号	11170241
研究機関	九州大学
研究代表者	大八木保政九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (30301336)
研究分担者	中別府雄作九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
キーワード	アルツハイマー病 / アミロイドβ蛋白 / p53 / プロモーター / 転写 / 熱ショック
研究概要	アルツハイマー病(AD)において、Aβ42は中心的な役割を果たしている。我々は、培養ニューロンにアポトーシス刺激を加えると細胞内にAβ42が増加・沈着する特異な現象を見出し、この現象はADにおけるニューロン死に極めて重要と考えた。生理的状態では細胞内Aβ42は24kD蛋白の1部として小胞体やゴルジ体に存在することを見出した。正常神経細胞ではAβ42は免疫染色されず、他の結合蛋白によりその抗原性が遮蔽されていると考えられた。しかし一旦傷害を受けると、その核に強いAβ42の染色性を認め、また24kD蛋白は核分画内に増加するので、24kD蛋白は核DNA傷害に反応する転写因子であることが示唆された。一方、培養細胞を細胞周期停止やニューロン分化に誘導しても核分画内で24kD蛋白の増加が見られたので、24kDAβ42は細胞周期調節やDNA修復に関わる転写調節因子と推定された。DNA傷害に際し、細胞周期停止を誘導する転写蛋白の1つはp53であり、そのプロモーター領域にはheat shock elements(HSE)が存在する。合成Aβ42はin vitroで特異的にp53プロモーターのHSEに結合した。またAβ42を培養細胞内で過剰に発現させると、p53mRNA発現レベルの約7倍の上昇を認め、細胞内Aβ42によるp53プロモーター活性の直接増強が示唆され、Aβ42過剰発現ではp53誘導性アポトーシスが認められた。以上より、細胞内Aβ42はフリーラジカルなどによる核DNA傷害に対して防御的に働くheat shock transcription factor(HSF)の1種であり、細胞内Aβ42が過剰に機能することでニューロンのp53誘導性アポトーシス死とそれに随伴する老人斑形成に至ると考えられた。

研究成果
(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Tanaka,K. et al.: "Suppresion of transthyretin expression by ribozymes : implication for a gene therapy for familial amyloidotic polyneuropathy"Journal of the Neurological Sciences,. (印刷中). (2001)
[文献書誌] Ohyagi,Y. et al.: "Selective increase in cellular Aβ42 is related to apoptosis but not necrosis."NeuroReport. 11. 167-171 (2000)
[文献書誌] Ohyagi,Y. et al.: "Vergence disorders in patients with spinocerebellar ataxia 3/Machado-Joseph disease : a synoptophore study"Journal of the Neurological Sciences. 173. 120-123 (2000)
[文献書誌] Sambamarti,K. et al.: "Glycosylphosphatidyl-inositol-anchored proteins play an important role in the biogenesis of Alzheimer's amyloid β-protein."Journal of the Biological Chemistry. 274. 26810-26814 (1999)
[文献書誌] Asahara,H. et al.: "Glutamate enhances phosphorylation of neurofilaments in cerebellar granule cell culture."Journal of the Neurological Sciences. 171. 84-87 (1999)
[文献書誌] Yamada,T. et al.: "Adrenoleukodystrophy protein enhances association of very long-chain acyl-coenzyme A synthase with the peroxisome"Neurology. 52. 614-616 (1999)

2000 年度 実績報告書

アルツハイマー病の細胞内Aβ42誘導性ニューロンアポトーシス死の分子メカニズム

研究代表者

大八木 保政 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (30301336)

研究成果

[文献書誌] Tanaka,K. et al.: "Suppresion of transthyretin expression by ribozymes : implication for a gene therapy for familial amyloidotic polyneuropathy"Journal of the Neurological Sciences,. (印刷中). (2001)

[文献書誌] Ohyagi,Y. et al.: "Selective increase in cellular Aβ42 is related to apoptosis but not necrosis."NeuroReport. 11. 167-171 (2000)

[文献書誌] Ohyagi,Y. et al.: "Vergence disorders in patients with spinocerebellar ataxia 3/Machado-Joseph disease : a synoptophore study"Journal of the Neurological Sciences. 173. 120-123 (2000)

[文献書誌] Sambamarti,K. et al.: "Glycosylphosphatidyl-inositol-anchored proteins play an important role in the biogenesis of Alzheimer's amyloid β-protein."Journal of the Biological Chemistry. 274. 26810-26814 (1999)

[文献書誌] Asahara,H. et al.: "Glutamate enhances phosphorylation of neurofilaments in cerebellar granule cell culture."Journal of the Neurological Sciences. 171. 84-87 (1999)

[文献書誌] Yamada,T. et al.: "Adrenoleukodystrophy protein enhances association of very long-chain acyl-coenzyme A synthase with the peroxisome"Neurology. 52. 614-616 (1999)

2000 年度実績報告書

大八木保政九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (30301336)