チロシンキナーゼシグナルの制御機構

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12219216
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 吉村 昭彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90182815)
• キーワード: チロシンキナーゼ / FGF受容体 / Ras / MAPキナーゼ / EGF受容体 / Raf / 細胞膜 / シグナル伝達

研究概要

今年度は以下のように多くの成果を得ることができた。(1)Ras/MAPキナーゼ系のネガティブフィードバック制御因子として発見されたSproutyが血管内皮細胞成長因子(VEGF)によるMAPキナーゼ活性においてはRasに依存しない経路をRafに結合して抑制することを発見した。またこのときN末端領域は必要無いことを示した。これはSproutyのMAPキナーゼ抑制機構の新たな発見である。(2)チロシンキナーゼシグナル伝達に重要なアダプター分子としてSH2-BとSTAP-2のノックアウトマウスの作成と解析を行った。SH2-Bノックアウトマウスは成長遅延と不妊傾向を示し、IGF-1のシグナルに必要な分子であると思われる。またSTAP-2はYXXQモチーフを有しSTAT3の活性化に関与することがわかった。(3)C型肝炎ウイルスHCVのコアタンパク質は発癌遺伝子として考えられているがその発癌の分子機構は不明であった。我々はHCVコアタンパク質がSTAT3と結合して活性化し、細胞の過増殖および癌化を誘導することを示した。(4)またSTATの活性制御に必要なSOCS遺伝子のうちSOCS1が肝癌において高度にメチル化をうけ発現が低下していること、SOCS1ヘテロマウスは化学発癌剤に感受性が高く高頻度に肝癌を発症することを見い出した。

研究成果

• [文献書誌] Sasaki, A, Taketomi T, Yoshimura A, et al.: "Mammalian Sprouty4 suppresses Ras-independent ERK activation by binding to Raf1"Nature Cell Biol. (in press).
• [文献書誌] Endo T, Sasaki A, Joo A, Yoshimura A, et al.: "CIS1 interacts with the Y532 of the Prolactin Receptor and Suppresses Prolactin-Dependent STAT5 Activation 2003"J. Biochem. 133. 109-113 (2003)
• [文献書誌] Minoguchi M, Minoguchi S, Yoshimura A, et al.: "STAP-2/BKS, an adaptor/docking protein, modulates STAT3 activation in acute-phase response through its YXXQ motif"J Biol Chem. Jan 22(epub ahead of print). (2003)
• [文献書誌] Kinjyo I, Hanada Yoshimura A, et al.: "SOCS1/JAB Is a Negative Regulator of LPS-Induced Macrophage Activation"Immunity. 17. 583-591 (2002)
• [文献書誌] Ohtsuka S, Takaki S, Yoshimura A, et al.: "SH2-B is Required for both Male and Female Reproduction Mol."Cell. Biol. 22. 3066-3077 (2002)
• [文献書誌] Seki YI, Hayashi K, Yoshimura A, et al.: "Expression of the suppressor of cytokine signalint-5 (SOCS5) negatively regulates IL-4-dependent STAT6 activation and Th2 differentiation"Proc Natl Acad Sci U S A.. 99. 13003-13008 (2002)