脳と免疫系の相互反応とその老化に伴う変化に関する実験病理学的研究

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12307006
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 広川 勝いく 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (00014093)
• 研究分担者: 北川 昌伸 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (10177834) ; 池田 通 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 講師 (00211029) ; 宇津山 正典 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (70167287)
• キーワード: 脳 / 免疫系 / サイトカイン / サイトカイン受容体 / 老化 / ストレス / 感染 / 複合感染

研究概要

【概説】
個体が感染或いはストレスに暴露されると、脳と免疫系の間でクロストークが起こる。脳からは視床下部-下垂体を介するホルモンによる影響が免疫系に及び、又、免疫系の産生するサイトカインは脳に影響する。
【方法と材料】
本研究では個体レベルでマウスに感染・ストレスを負荷し、脳、免疫系を中心にホルモンやサイトカインとそれらの受容体の発現を検索し、老化に伴う脳と免疫系の相互反応の加齢変化を解析した。平成13年度はインフルエンザウイルスとリステリア菌を感染源とし、ストレス源として拘束、震盪、高温、寒低、疼痛、給餌制限、飲水制限等を用いた。
【結果】
(1)インフルエンザウイルス及びリステリア菌感染実験では、老齢個体は感染に弱く、LD50は10倍少ない量であった。感染の体重、体温、免疫機能に及ぼす影響は老齢マウスにおいて重篤であり、視床下部におけるサイトカイン受容体の発現は全般的に若齢に比べ老齢で低かった。
(2)拘束ストレスは免疫機能に大きな影響を及ぼすが、1週で回復した。老齢では回復の始まりに遅れが見られた。しかし、ストレスに感染が重なる(複合感染)では回復は大きく遅延し、その遅延は老齢個体で著明であった。
(3)拘束ストレスは脾臓におけるサイトカイン産生を抑制するが、サイトカイン受容体IFNγR、IL-2Rαなどの発現は増加し、複合感染でも同様の傾向が見られた。しかし、それらの発現程度は老齢に比べ若齢個体に高かった。
(4)拘束ストレスは視床下部におけるサイトカイン受容体の発現を抑制したが、IFNγRは逆に増加した。複合感染によりIFNγRの発現が更に亢進したが、老齢では増加の亢進の始まりが遅延した。
(5)慢性的に各種のストレスに暴露することにより、実験的鬱モデルの再現が出来た。ストレスにより脳血管関門の透過性が亢進することが分かった。

研究成果

• [文献書誌] Utsuyama M, Hirokawa K.: "Differential expression of various cytokine receptors in the brain after stimulation with LPS in young and old mice"Exp.Gerontology. 37. 411-420 (2002)
• [文献書誌] Hirokawa K, Goto S.: "Research o n biomedical gerontology in Japan"Exp.Gerontology. 36. 1581-1597 (2001)
• [文献書誌] Hirokawa K, Utsuyama M, Kobayashi S.: "Hypothalamic control of thymic function"Cell. Mol. Bio.. 47. 97-102 (2001)
• [文献書誌] Pawelec G, Hirokawa K, Fulop T: "Altered T cell signalling in ageing"Mech Ageing Dev.. 122. 1613-1637 (2001)
• [文献書誌] Utsuyama M, Seidlar H, Kitagawa M, Hirokawa K.: "Immunological restoration and anti-tumor effect by Japanese herbal medicine in aged mice"Mech Ageing Dev.. 122. 341-352 (2001)
• [文献書誌] Ikeda T, Utsuyama M, Hirokawa K: "Determination of three isoforms of the receptor activator of nucleari factor-kappaB ligand and their differential expression in bone and thymus"Endocrinology. 142. 1419-1426 (2001)
• [文献書誌] Kitagawa M, Aizawa S, Sado T, Yamaguchi S, Hirokawa K: "A gene therapy model for retrovirus-induced disease with a viral env gene: expression-dependent resistance in immunosuppressed hosts"Luekemia. 15. 1779-1784 (2001)
• [文献書誌] Nakai D, Yuasa S, Takahashi M, Hirokawa K, Shirasawa T: "Mouse homologue of coq7/clk-1, longevity gene in Caenorhabditis elegans, is essential for coenzyme Q synthesis, maintenance of mitochondrial integrity, and neurogenesis"Biochem Biophys Res Commun. 289. 463-471 (2001)
• [文献書誌] Ikeda T, Utsuyama M, Hirokawa K: "Expression profiles of receptor activator of nuclear factor kappaB ligand, receptor activator of nuclear factor kappaB, and osteoprotegerin messenger RNA in aged and ovariectomized rat bones"J Bone Miner Res. 16. 1416-1425 (2001)
• [文献書誌] Fujino T, Yamazaki Y, Copeland NG. Hirokawa K. Nakamura T: "Inhibition of myeloid differentiation by Hoxa9, Hoxb8, and Meis homeobox genes"Exp Hematol. 29. 856-863 (2001)
• [文献書誌] Asanuma H, Hirokawa K, Utsuyama M, Suzuki Y, Tamura S: "Immune responses and protection in different strains of aged mice immunized intranasally with an adjuvant-combined influenza vaccine"Vaccine. 19. 3981-3989 (2001)
• [文献書誌] Shiraishi J, Utsuyama M, Sunamor M, Kitagawa M, Hirokawa K.: "Immunohistological analysis of thymoma by molecules differentially expressed in the thymic cortex and medulla, and its application in the differential diagnosis of thymoma from esophageal and lung cancer"Pathol Res Pract. 197. 611-619 (2001)
• [文献書誌] Nakajima T, Akiyama Y, Shiraishi J, Arai T, Hirokawa K, Yuasa Y: "Age-related hypermethylation of the hMLH1 promoter in gastric cancers"Int J Cancer. 94. 208-211 (2001)