| 研究課題/領域番号 |
12470129
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
佐藤 信紘 順天堂大学, 医学部, 教授 (90028358)
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| 研究分担者 |
寺井 毅 順天堂大学, 医学部, 講師 (90245704)
竹井 謙之 順天堂大学, 医学部, 講師 (10306954)
荻原 達雄 順天堂大学, 医学部, 助教授 (80011196)
池嶋 健一 順天堂大学, 医学部, 講師 (20317382)
広瀬 美代子 順天堂大学, 医学部, 助手 (70266039)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| キーワード | 腸内細菌 / 炎病性腸疾患 / アルコール性肝障害 / Toll-like receptor (TLR) / エンドトキシン / グリシン / マクロファージ |
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| 研究概要 |
本研究では、腸内細菌由来毒素の関与が明らかにされつつある炎症性腸疾患やアルコール性肝障害に焦点を絞りCD14/LPS binding protein (LBP)やToll-like receptor (TLR)などの細菌毒素認識機構の病態への関与を検討するとともに、腸内細菌や細菌毒素認識機構の制御によりこれらの難治性消化器疾患に対する新たな治療的アプローチを確立することを目的として検討を行った。
平成12年度は急性エタノール投与時の肝組織中でのTLR4の発現動態およびその下流シグナル分子の活性化に関する解析を行い、急性エタノール投与2〜6時間後の肝組織では一過性のTLR4発現低下が生じることおよび、Kupffer細胞においてTLR4を介した細胞内シグナルを伝達するinterleukin-1 associated kinase (IRAK)の活性がエタノール投与時には一過性低下の後、亢進することが明らかになった。
平成13年度にはラット慢性エタノール投与モデルにおけるサリドマイドの肝障害抑制効果について検討した。サリドマイドはエンドトキシン刺激によるマクロファージのTNF-α産生を抑制することによって慢性エタノール投与時の肝障害を抑制することが明らかになり、特に重症アルコール性肝炎などエンドトキシンによるKupffer細胞活性化が深く関与している重篤な病態に対して有用である可能性が示唆された。また、平成14年度には細菌毒素によるマクロファージ活性化をターゲットにした免疫栄養療法の確立を目指して、炎症性腸疾患モデル(TNBSおよびDSS大腸炎)におけるグリシンの腸炎抑制効果について検討した。グリシンはエンドトキシンによるマクロファージの炎症性サイトカインおよびケモカイン産生誘導を抑制することにより腸炎を抑制することが明らかになり、炎症性腸疾患に対する新たな経腸栄養治療薬の開発に繁がり得るものと期待される。
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