クロマチンリモデリング因子とヌクレオポリン融合がん遺伝子の細胞がん化能

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13214034
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 永田 恭介 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (40180492)
• 研究分担者: 菊池 韶彦 名古屋大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40283428)
• キーワード: 白血病 / クロマチン / 染色体転座 / シャペロン / 核-細胞質輸送 / ウイルス / 細胞周期 / 核孔

研究概要

本研究の目的は、新たながん化機構の解明を念頭に、白血病に関連したクロマチンリモデリング因子とヌクレオポリンの融合遺伝子であるTAF(Template Activating Factor)-I/SET-CANとDEK-CANによる細胞がん化機構を明らかにすることにある。種々のTAF-I/SET-CAN変異体を用いて行った足場非依存的な増殖能誘導の解析から、CAN部分の重要性が明らかとなった。TAF-I/SET-CANは、NESタンパク質のみならず、細胞内在性mRNAの核への蓄積を誘起した。各種変異体を用いた実験から、この性質はTAF-I/SET領域に依存していることが明らかとなった。また、DEK-CAN及びDEKにはこの活性が認められなかった。TAF-I/SETが細胞性クロマチンやアデノウイルスクロマチンのみならずヘルペスウイルスクロマチンタンパク質とも相互作用することが示された。TAF-Iはその活性が細胞周期に依存したリン酸化によって制御されていることが示唆された。TAF-II/NAP-1は、試験管内でヒストンと相互作用する酸性分子シャペロンとして機能することが示されているが、その細胞内局在は細胞質である。酵母を用いて解析を行った結果、NESを欠失した常時核滞在型のTAF-II発現細胞では細胞周期の停止が起き、TAF-IIが核-細胞質間をシャトリングすることが正常な細胞周期の進行を促していることが明らかとなった。TAF-III/B23/nucleophosminの機能阻害実験から、TAF-III/B23/nucleophosminが細胞内でクロマチン制御を通じてrRNAの生合成に関与している可能性が提起された。

研究成果

• [文献書誌] van Leeuwen, H.C., Okuwaki, M., Hong, R., Chakravarti, D., Nagata, K., O'Hare, P: "Herpes simplex virus-l tegument protein VP22 interacts with TAF-1 proteins and inhibits nucleosome assembly but not regulation of histone acetylation by INHAT"Journal of General Virology. 84. 2501-2510 (2003)
• [文献書誌] Miyaji-Yamaguchi, M., Kato, K., Nakano, R., Akashi, T., Kikuchi, A., Nagata, K: "Involvement of nucleocytoplasmic shuttling of yeast nap1 in mitotic progression"Molecular and Cellular Biology:. 23. 6672-6684 (2003)
• [文献書誌] Takeuchi, K., Kadota, S., Takeda, M., Miyajima, N., Nagata, K: "Measles virus V protein blocks interferon (IFN)-α/β but not IFN-γ signaling by inhibiting STAT1 and STAT2 phosphorylation"FEBS Letter. 545. 177-182 (2003)
• [文献書誌] Haruki, H., Gyurcsik, B., Okuwaki, M., Nagata, K: "Terrary complex formation between DNA-adenovirus core protein VII and TAF-I β/SET, an acidic morecular chaperone"FEBS Letter. 555. 521-527 (2003)
• [文献書誌] Saito, S., Miyaji-Yamaguchi, M., Nagata, K: "Aberrant intracellular localization of SET-CAN fusion protein, associated with a leukemia, disorganizes nuclear export"International Journal of Cancer. (印刷中). (2004)
• [文献書誌] Ohkuni, K., Okuda, A., Kikuchi, A: "Yeast Nap1- binding protein Nbp2p is required for mitotic growth at high temperatures and for cell wall integrity"Genetics. 165. 517-529 (2003)