'網内系臓器としての肝'と'肝癌特異性'にもとづく難治性進行肝細胞癌に対する治療

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14571196
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 永野 浩昭 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10294050)
• 研究分担者: 梅下 浩司 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60252649) ; 中森 正二 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (70294080) ; 左近 賢人 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (40170659)
• キーワード: 肝細胞癌 / IFN併用化学療法 / TRAIL / TRAIL受容体 / NK細胞 / Fas / Fas-L / 血管新生

研究概要

IFN併用化学療法の作用機序の検討
(1)免疫賦活作用にもとずくapoptosisの誘導
今年度は、IFN併用化学療法下での、TRAIL-TRAIL受容体を介したIFN併用化学療法の作用機序について、宿主のNK細胞との関与がCTLを用いた検討によりほぼ明らかになった。さらに、この系に加えて、Fas-FasLを介した作用についても、そのシグナル伝達機構の解析により、IFN併用化学療法下でのapoptosis誘導と何らかの関与を示唆する可能性を示唆する結果を得た。
(2)抗血管新生作用関連
今年度はnude mouseヒト腫瘍移植モデルを使用しこれらの因子について検討した。肝細胞癌株(HuH7)を用いて、nude mouseヒト腫瘍移植モデルを作成した後、IFN、5FU、5FU+IFNのそれぞれにて治療し、皮下腫瘍の腫瘍径を測定したところ、5FU+IFN治療群がもっとも抗腫瘍効果が強く、これらの皮下腫瘍について抗マウスCD31抗体を用いて免疫染色を施行し、MVD(micro-vessel density)を測定し、血管新生の多寡の評価を行ったところ、5FU+IFN治療群においてMVDが有意に低く、IFN併用化学療法の作用機序のひとつとして血管新生抑制作用が強く関与していることがin-vivoでも明らかになった。また、腫瘍内における血管新生因子(TSP、Ang、VEGF、Tie2など)のmRNAレベル(定量的RT-PCR法)及び蛋白レベル(免疫組織染色、ELISA法)での評価では、Angが抗腫瘍効果と関係している可能性に関する知見を得た。

研究成果

• [文献書誌] Yamamoto S., Nagano H.et al.: "Elevated expression of valosin-containing protein (p97) in hepatocellular carcinoma Is correlated with increased incidence of tumor recurrence"J Clin Oncol. 21(3). 447-452 (2003)
• [文献書誌] Xu X., Nagano H.et al.: "Overexpression of CDC25A phosphatase is associated with hypergrowth activity and poor prognosis of human hepatocellular carcinomas"Clinical Cancer Research. 9. 1764-1772 (2003)
• [文献書誌] Kurokawa Y., Nagano H.et al.: "Molecular features of non-B, non-C hepatocellular carcinoma : a PCR-array gene expression profiling study"J Hepatol. 39(6). 1004-1012 (2003)
• [文献書誌] Damdinsuren B., Nagano H.et al.: "Interferon-beta is more potent than interferon-alpha in inhibition of human hepatocellular carcinoma cell growth when used alone and in combination with anticancer drugs"Ann Surg Oncol. 10(10). 1184-1190 (2003)
• [文献書誌] Shimizu J., Nagano H.et al.: "Noninvasive quantitative measurement of tissue blood flow in hepatocellular carcinoma using xenon-enhanced computed tomography"Dig Dis Sci. 48(8). 1510-1516 (2003)
• [文献書誌] Xu Xundi., Nagano H.et al.: "Akt2 expression correlates with prognosis of human hepatocellular carcinoma"Oncology Reports. 11. 25-32 (2004)
• [文献書誌] Aoki T., Nagano H.et al.: "Clinical value of alterations in p73 gene, related to p53 at lp36, in human hepatocellular carcinoma"International journal of oncology. 24. 441-446 (2004)