'網内系臓器としての肝'と'肝癌特異性'にもとづく難治性進行肝細胞癌に対する治療

2003 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14571196
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 永野 浩昭 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10294050)
• 研究分担者: 梅下 浩司 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60252649) ; 中森 正二 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (70294080) ; 左近 賢人 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (40170659)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2003
• キーワード: 肝細胞癌 / IFN-α / 血管新生 / TRAIL / TRAIL受容体 / NK細胞 / Fas / FasL

研究概要

IFN併用化学療法の作用機序の検討
(1)抗血管新生作用関連
肝細胞癌株(HuH7)を用いて、nude mouseヒト腫瘍移植モデルを作成した後、IFN、5FU、5FU+IFNのそれぞれにて治療し、皮下腫瘍の腫瘍径を測定したところ、5FU+IFN治療群がもっとも抗腫瘍効果が強いことが確認された。これらの皮下腫瘍について抗マウスCD31抗体を用いて免疫染色を施行し、MVD(micro-vessel density)を測定し、血管新生の多寡の評価を行ったところ、5FU+IFN治療群においてMVDが有意に低く、IFN併用化学療法の作用機序のひとつとして血管新生抑制作用が強く関与していることがin-vivoでも明らかになった。さらに、腫瘍内における血管新生因子(TSP、Ang、VEGF、Tie2など)のmRNAレベル(定量的RT-PCR法)及び蛋白レベル(免疫組織染色、ELISA法)での評価を行ったところ、Ang2が抗腫瘍効果に関与していることが明らかになった。
(2)免疫賦活作用にもとずぐapoptosisの誘導
IFN併用化学療法下でのTリンパ球表面上のTRAILの発現や腫瘍細胞上のTRAIL受容体の発現を確認し、このTRAIL-TRAIL受容体を介したIFN併用化学療法の作用機序は、宿主の細胞が関与していた。さらに、今年度は、Fas-FasLの系と肝癌細胞のapoptosisの誘導についても検討し、Flowcytometryを用いた細胞障害試験により、その関与について確認できた。

研究成果

• [文献書誌] Sakon M., Nagano H., et al.: "Combined intraarterial 5-Fluorouracil and Subcutaneous interferon-α therapy advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombi in the major portal branches"Cancer. 94(2). 435-442 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 永野浩昭, 左近賢人, 他: "肝細胞癌に対する新治療法の開発研究"日本臨牀. 60(11). 2237-2244 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yamamoto S., Nagano H., et al.: "Elevated expression of valosin-containing protein (p97) in hepatocellular carcinoma is correlated with increased incidence of tumor recurrence"J Clin Oncol. 21(3). 447-452 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Xu X., Nagano H., et al.: "Overexpression of CDC25A phosphatase is associated with hypergrowth activity and poor prognosis of human hepatocellular carcinomas."Clinical Canser Research. 9. 1764-1772 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kurokawa Y., Nagano H., et al.: "Molecular features of non-B, non-C hepatocellular carcinoma : a PCR-array gene expression profiling study."J Hepatol. 39(6). 1004-1012 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Damdinsuren B., Nagano H., et al.: "Interferon-beta is more potent than interferon-alpha in inhibition of human hepatocellular carcinoma cell growth when used alone and in combination with anticancer drugs."Ann Surg Oncol. 10(10). 1184-1190 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sakon M., Nagano H.et al.: "Combined intraarterial 5-Fluorouracil and Subcutaneous interferon-a therapy advanced hepatocellular carcinoma withtumor thrombi in the major portal branches"Cancer. 94(2). 435-442 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamamoto S., Nakamori S.et al.: "Elevated expression of valosin-containing protein (p97) in hepatocellular carcinoma Is correlated with increased incidence of tumor recurrence."J Clin Oncol. 21(3). 447-452 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Xu X., Nagano H.et al.: "Overexpression of CDC25A phosphatase is ssociated with hypergrowth activity and poor prognosis of human hepatocellular carcinomas."Clinical Cancer Research. 9. 1764-1772 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kurokawa Y., Nagano H.et al.: "Molecular features of non-B, non-C hepatocellular carcinoma: a PCR-array gene expression profiling study."J Hepatol. 39(6). 1004-1012 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Damdinsuren B., Nagano H.et al.: "Interferon-beta is more potent than interferon-alpha in inhibition of human hepatocellular carcinoma cell growth when used alone and in combination with anticancer drugs."Ann Surg Oncol. 10(10). 1184-4490 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より