老化、酸化ストレスで誘発される現代的疾患の分子的病因解明と分子標的創薬

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390029
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中山 仁 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (70088863)
• 研究分担者: 石塚 忠男 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (60176203) ; 國安 明彦 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (90241348) ; 宮崎 章 昭和大学, 医学部, 教授 (70253721) ; 川原 浩一 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助手 (10347015)
• キーワード: スカベンジャー受容体 / CD3b / ミクログリア / 脂肪細胞 / ACAT阻害剤 / アルツハイマー病 / 脳虚血

研究概要

我々は、老化および酸化ストレスが引き金と考えられる現代的疾患のいくつかについて、病態の発症・増悪の分子メカニズムの解析と、その機構を制御する化合物の探索を進めている。本研究では糖尿病、肥満、動脈硬化などの代表的生活習慣病、脳梗塞による神経細胞傷害、およびADなどの神経変性疾患について、(1)病因と密接に関わる分子機構の詳細を明らかにし、(2)その分子メカニズム上で作用する有効な活性化または阻害物質の開発、すなわち分子標的創薬をめざす。この目標達成のため、脂肪細胞、マクロファージ、および神経細胞、ミクログリアに絞って検討している。本年度得られた成果を以下に記す。
(1)酸化LDLまたは高グルコース刺激下の脂肪細胞のアディポサイトカイン放出制御:動脈硬化または糖尿病のモデルとして、酸化LDLまたは高グルコースを負荷した時の脂肪細胞から放出される数種のアディポサイトカイン量の変化、および酸化LDLまたは高グルコースの取り入れ口であるCD36またはGLUT-4の発現量がどのように変化するかを調べたところ、いずれも病態をさらに増悪させる方向への変化であることがわかった。
(2)神経細胞-ミクログリア共培養系におけるAβクリアランス機構の解析:ある種のサイトカインで刺激したミクログリアにはAβのクリアランス作用が誘導され、それにはスカベンジャー受容体とプロテアーゼが関与していることを明らかにし、さらにこのクリアランス作用が神経細胞死に対し有効であることを、共培養系において検証できた。
これらの成果は、次年度以降の研究に大いに弾みをつけるものであり、これらの成果をふまえ、本研究の更なる展開と深化をめざす。

研究成果

• [文献書誌] H.Yoshikawa, et al.: "Photochemical identification of the binding region for (S)-semotiadil on sodium channels"Heterocycles. 59. 613-622 (2003)
• [文献書誌] A.Kuniyasu, et al.: "CD36-mediated endocytic uptake of advanced glycation end products (AGE) in mouse 3T3-L1 and human subcutaneous adipocytes"FEBS Letters. 537. 85-90 (2003)
• [文献書誌] A.Kuniyasu, et al.: "Molecular assembly and cellular distribution of ATP-sensitive potassium channel proteins in rat hearts"FEBS Letters. 552. 259-263 (2003)
• [文献書誌] N.Ohgami, et al.: "Advanced Glycation End Products (AGE) Inhibit Scavenger Receptor Class B type-I-Mediated Reverse Cholesterol Transport"J.Atheroscler.Thromb.. 10. 1-6 (2003)
• [文献書誌] N.Usami, et al.: "Cloning, expression and tissue distribution of a tetrameric form of pig carbonyl reductase"Chem.Biol.Interact.. 143-144. 353-361 (2003)
• [文献書誌] K.Furukawa, et al.: "Adiponectin down-regulates acyl-coenzyme A : cholesterol acyltransferase-1 in human monocyte-derived macrophages"Biochem.Biophys.Res.Commun.. (in press). (2004)