| 研究課題/領域番号 |
15590225
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
大和谷 厚 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (30116123)
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| 研究分担者 |
春沢 信哉 大阪薬科大学, 薬学部, 助教授 (90167601)
山本 浩一 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (40362694)
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| キーワード | ヒスタミン / H3受容体 / H4受容体 / OUP化合物 / 脳微小透析法 / 視床下部 / リガンド / ヒスタミン受容体遮断薬 |
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| 研究概要 |
2000年に同定およびクローニングされたヒスタミンH4受容体のmRNAは、正常な肥満細胞、好塩基球、好酸球などに発現しており、免疫系に関与している可能性が示唆されてはいるものの、その生理的機能の詳細は未だ不明な点が多い。さらに、H4受容体の分子構造および細胞内シグナル伝達系はH3受容体のそれと極めて類似していること、既存のH3リガンドのほとんどがH4受容体にも結合親和性を有することから、薬理学的実験を行う上でも選択的H4受容体リガンドの創製は不可欠である。
研究代表者である大和谷は、これまでにイミフラミンおよびイミフラミンの側鎖末端部位をシアノグアニジン基に置換した2種のテトラヒドロフラニルイミダゾール誘導体(OUP-13およびOUP-16)が、ヒスタミンH3受容体よりもH4受容体に対して選択的に結合し、生物活性を有する化合物であることをすでに報告している。本年度は、昨年度アミノテトラヒドロピラニルイミダゾール誘導体をスクリーニングしH3受容体に対する遮断活性を示したN-末端にアルキル基を有するOUP-133およびカルバモイル基を有するOUP-142をリード化合物として、系統的に合成した約50の誘導体について脳内微小透析法を用いてin vivoでの活性を検索し、N-アルキル誘導体では、末端にシクロヘキサンを有するOUP-153を、また、カルバモイル誘導体では芳香環にトリフルオロ基を有するOUP-152を見出した。
また、ヒスタミンの新しい生理的および病態生理的意義についても、検索を進め、新規ナルコレプシー治療薬のモダフィニルの脳内ターゲットがヒスタミン神経系であることを見出した。このことは、H3-受容体遮断薬がナルコレプシーの治療に応用できる可能性を示したものである。
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