| 研究課題/領域番号 |
15590225
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
大和谷 厚 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (30116123)
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| 研究分担者 |
春沢 信哉 大阪薬科大学, 薬学部, 助教授 (90167601)
山本 浩一 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (40362694)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2005
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| キーワード | ヒスタミン / H_3受容体 / H_4受容体 / OUP化合物 / 脳微小透析法 / 視床下部 / リガンド / ヒスタミン受容体遮断薬 |
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| 研究概要 |
H_3およびH_4受容体に対する選択的なリガンドを合成し、これら受容体の生理的意義を解明すると同時に、新たな治療薬としての可能性を探った。
一連のテトラヒドロフラニルイミダゾール誘導体を合成し、すでにH_3作動薬として見出したイミフラミンの側鎖末端部位をシアノグアニジン基に置換した2種のテトラヒドロフラニルイミダゾール誘導体(OUP-13およびOUP-16)が、ヒスタミンH_3受容体よりもH_4受容体に対して選択的に結合する作動薬であることを見出した。さらに、この化合物は高濃度DNP-BSA抗原によるヒスタミン遊離には影響しないが、低濃度DNP-BSA抗原によるヒスタミン遊離に対して有意な抑制効果を示した。RBL-2H3細胞に存在するH_4受容体は、脱顆粒に伴うヒスタミンの遊離調節に関与している可能性が示唆された。
H_3受容体についてはアミノテトラヒドロピラニルイミダゾール誘導体であるN-末端にアルキル基を有するOUP-133およびカルバモイル基を有するOUP-142をリード化合物として、系統的に合成した誘導体について脳内微小透析法を用いてin vivoでの活性を検索し、N-アルキル誘導体では、末端にシクロヘキサンを有するOUP-153を、また、カルバモイル誘導体では芳香環にトリフルオロ基を有するOUP-152を見出した。
また、ヒスタミンの新しい生理的および病態生理的意義についても検索を進め、味覚情報の伝達に重要な役割を果たしていることを示し、さらに、新規ナルコレプシー治療薬のモダフィニルの脳内ターゲットがヒスタミン神経系であることを見出した。このことは、H_3受容体遮断薬がナルコレプシーの治療に応用できる可能性を示した。
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