| 研究概要 |
[1]非免疫抑制性イムノフィリンリガンドの薬理作用:(1)コンフォメーション病を意識した薬理作用の検索;(1)ヒト由来リコンビナントFKBP12タンパク質によるin vitroロタマーゼ阻害作用評価系を用いた非免疫抑制性新規リガンドのロタマーゼ阻害作用に関する検討:検討したLle-Pro, Ile-Pro, Val-Proについては,他の非免疫抑制性イムノフィリンリガンドと同様なロタマーゼ阻害活性を有することを確認した.一方,Bircoreを用いたFKBP12との結合能評価系については,保有しているFKBP12にタグが無いため,Hisタグを有するリコンビナントFKBP12タンパク質を得た.
(2)小胞体ストレスに基づく神経細胞死に対する保護作用の分子機序解析:MG-132による小胞体ストレスモデルを用いて検討したところ,FK506は有意な保護作用を示したが,非免疫抑制性イムノフィリンリガンドの神経保護作用は更なる検討が必要と思われた.
[2]ニューロイムノフィリンの機能解析:FKBP12ノックダウン細胞及びFKBP12過剰発現細胞を用いた検討を行なったが,親株であるSH-SY5Y細胞に遺伝子導入すると分化増殖に影響を与え適切な実験系を確立することができなかったので,今後は別の細胞株を用いて検討する予定である.
[3]ニューロイムノフィリンに関連する神経保護薬の新規候補物質の探索:これまで検討してきた3種類に加えて19種類のジペプチド化合物についてグルタチオン増加作用と神経栄養因子活性化作用を検討したところ,明らかな構造活性相関が認められた.今後は新規治療薬としての開発を目指す.
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