| 研究課題/領域番号 |
15H02479
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| 研究機関 | 麻布大学 |
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研究代表者 |
菊水 健史 麻布大学, 獣医学部, 教授 (90302596)
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| 研究分担者 |
大野 博司 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, グループディレクター (50233226)
茂木 一孝 麻布大学, 獣医学部, 准教授 (50347308)
宮内 栄治 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 基礎科学特別研究員 (60634706)
森田 英利 岡山大学, 環境生命科学研究科, 教授 (70257294)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 早期離乳 / ストレス / 細菌叢 / 免疫 |
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| 研究実績の概要 |
まず早期離乳マウスでは通常離乳マウスと比較し、Firmicutes門が増加し、その構成が大きく異なっていることが明らかとなった。幼少期の腸内細菌叢が及ぼす社会不安障害への影響を明らかにするため、無菌子マウスに早期離乳由来の糞便から抽出した細菌叢を生着させ、成長後のストレス応答性や腸管免疫系の変化を解析した。その結果、早期離乳マウスの細菌叢が定着したマウスではうつ傾向が高まり、またストレス応答性が疲弊化していた。さらに胃潰瘍を呈し、大腸ならびに脾臓のTreg発現が低下した。またこれまで早期離乳された雌マウスの母性行動の低下とそれに続く次世代マウスの母性行動の低下を見出していた。この遺伝子によらない伝承機構の解明を目指し、早期離乳マウスが出産した後、通常離乳メスの子と入れ替える里子操作を行った。里子効果が認められ、幼少期環境が母性行動を変化させることが明らかとなった。この時、早期離乳マウスにおいて、妊娠出産に伴う細菌叢の変動が認められず、ディスバイオシスになっていることが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
早期離乳によるグルココルチコイドの長期的がBDNFを低下させる分子としてPromoterIIIを同定、現在はエピジェネティクスの解析をすすめ、違いを一部見出している。また幼少期の細菌叢の影響が、ストレス応答性のみならず、免疫系や消化器にも障害をもたらすことを明らかにした。母性行動と細菌叢の関係も見いだせており、本年度の進捗は予想以上である。
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| 今後の研究の推進方策 |
幼少期の腸内細菌叢の操作による不安行動、認知機能、ならびにストレス応答性を調べ、腸内細菌叢の役割を明らかにする。その結果を受け、腸内細菌叢のもたらす影響に絞り、高グルココルチコイドが維持されるメカニズムを腸内細菌叢から始まり中枢の分子まで調べる。またBDNFのプロモーターIIIの上流部位のDNAメチル化とヒストン修飾を網羅的にしらべ、BDNFの刷り込みプロセスを明らかにする。また前頭葉におけるBNDFの低下が扁桃体への抑制制御に繋がり、最終的に不安行動の上昇と思われるため、前頭葉から扁桃体に至る回路を人為的に再活性化し、不安行動が改善するかを調べる。
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