情動を制御するBDNFの直接効果の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H03123
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 田中 謙二 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (30329700)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: BDNF / 側坐核 / うつ病

研究実績の概要

BDNF遺伝子は9つの転写開始部位を持ち、9つのmRNA isoformを持つ。全脳BDNFノックダウンマウスとして2種類のマウスを樹立したところ、exon 4にSTOP cassetteをノックインしたマウス（BDNF STOP knockin)は、exon 1,2,3由来のmRNAの発現が消失し、exon 4を中心にtet systemで遺伝子発現を操作したマウス（Actin-tTS::BDNF tetO knockin)はexon 4,5,6,7由来のmRNAの発現が消失していることがわかった。いずれのマウスも、totalのBDNF mRNAの発現が約半分になっているが、前者は神経細胞由来のBDNF mRNAが抑制され、後者は、神経およびグリア細胞由来のBDNF mRNAが抑制されていることが期待された。前者は体重が少なく、後者は体重が増える傾向にあった。うつ・不安行動については、十分な個体数を使った解析はまだ出来ていない。
BDNF tetO knockinとdopamine transporter-tTAマウスを交配して得られるダブルトランスジェニックマウスでは、側坐核にBDNFが過剰発現する。このマウスを生後からドキシサイクリン混餌で飼育し、オペラント行動の獲得後から普通食にし、BDNFの過剰発現を開始した。BDNF発現操作前後で、意欲、注意、固執、衝動、食欲に変化は見られなかった。以上の結果は、今後、情動の制御における側坐核BDNFの役割を考える上で基礎データとなる。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

性質の異なる全脳BDNFノックダウンマウスが幸運にも2つ樹立することが出来たが、一方で解析することが倍になった。このため、全脳BDNFノックアウトマウスの生化学的実験に時間をより多く割いている。行動解析にも倍の時間がかかる。

今後の研究の推進方策

性質の異なる全脳BDNFノックダウンマウスの行動解析を精力的に行っていく。

研究成果

• [雑誌論文] Immune Modulation of the T Cell Response in Asthma through Wnt10b (2016)
  • 著者名/発表者名: Trischler J, Shiomi T, Turner DL, Sklepkiewicz PL, Goldklang MP, Tanaka KF, Xu M, Farber DL, D'Armiento JM
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol. 巻: 54 ページ: 584-593
  • DOI: 10.1165/rcmb.2014-0425OC.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Photoactivated adenylyl cyclase (PAC) reveals novel mechanisms underlying cAMP-dependent axonal morphogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhou Z, Tanaka KF, Matsunaga S, Iseki M, Watanabe M, Matsuki N, Ikegaya Y, Koyama R
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 ページ: 19679
  • DOI: 10.1038/srep19679.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subcellular calcium dynamics during juvenile development in mouse hippocampal astrocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakayama R, Sasaki T, Tanaka KF, Ikegaya Y.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci. 巻: 43 ページ: 923-932
  • DOI: 10.1111/ejn.13188
  • 査読あり
• [雑誌論文] Astroglial glutamate transporter deficiency increases synaptic excitability and leads to pathological repetitive behaviors in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aida T, Yoshida J, Nomura M, Tanimura A, Iino Y, Soma M, Bai N, Ito Y, Cui W, Aizawa H, Yanagisawa M, Nagai T, Takata N, Tanaka KF, Takayanagi R, Kano M, G .A Nvtz M, Hirase H, Tanaka K
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 40 ページ: 1569-1579
  • DOI: 10.1038/npp.2015.26.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Optogenetic activation of CA1 pyramidal neurons at the dorsal and ventral hippocampus evokes distinct brain-wide responses revealed by mouse fMRI. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takata N, Yoshida K, Komaki Y, Xu M, Sakai Y, Hikishima K, Mimura M, Okano H, Tanaka KF.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 ページ: e0121417
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0121417
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct Circuits Underlie the Effects of 5-HT1B Receptors on Aggression and Impulsivity (2015)
  • 著者名/発表者名: Nautiyal KM, Tanaka KF, Barr MM, Tritschler L, Le Dantec Y, David DJ, Gardier AM, Blanco C, Hen R, Ahmari SE
  • 雑誌名: Neuron 巻: 86 ページ: 813-826
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2015.03.041
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of the extent of cortical spreading depression propagation by Npas4 mRNA expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Xu M, Natsubori A, Mimura M, Takata N, Tanaka KF
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 98 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.neures.2015.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cloning-free CRISPR/Cas system facilitates functional cassette knock-in in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aida T, Chiyo K, Usami T, Ishikubo H, Imahashi R, Wada Y, Tanaka KF, Sakuma T, Yamamoto T, Tanaka K
  • 雑誌名: Genome Biol. 巻: 16 ページ: 87
  • DOI: 10.1186/s13059-015-0653-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unveiling astrocytic control of cerebral blood flow with optogenetics. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masamoto K, Unekawa M, Watanabe T, Toriumi H, Takuwa H, Kawaguchi H, Kanno I, Matsui K, Tanaka KF, Tomita Y, Suzuki N.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 ページ: 11455
  • DOI: 10.1038/srep11455.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Observation and manipulation of glial cell function by virtue of sufficient probe expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Natsubori A, Takata N, Tanaka KF.
  • 雑誌名: Front Cell Neurosci. 巻: 9 ページ: 176
  • DOI: 10.3389/fncel.2015.00176
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adult Hippocampal Neurogenesis Modulates Fear Learning through Associative and Nonassociative Mechanisms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seo DO, Carillo MA, Chih-Hsiung Lim S, Tanaka KF, Drew MR
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 35 ページ: 11330-11345
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0483-15.2015.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neuronal Heterotopias Affect the Activities of Distant Brain Areas and Lead to Behavioral Deficits. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Kubo K, Endo T, Yoshida K, Benner S, Ito Y, Aizawa H, Aramaki M, Yamanaka A, Tanaka K, Takata N, Tanaka KF, Mimura M, Tohyama C, Kakeyama M, Nakajima K.
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 35 ページ: 12432-12445
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3648-14.2015.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 5-HT1A Receptors on Mature Dentate Gyrus Granule Cells are Critical for the Antidepressant Response (2015)
  • 著者名/発表者名: Samuels BA, Anacker C, Hu A, Levinstein MR, Pickenhagen A, Tsetsenis T, Madro .A Nqal N, Donaldson ZR, Drew LJ, Dranovsky A, Gross CT, Tanaka KF, Hen R
  • 雑誌名: Nat Neurosci 巻: 18 ページ: 1606-1616
  • DOI: 10.1038/nn.4116
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Tetracycline-controllable gene expression system in glial cell biology. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka KF
  • 学会等名: Glia Heterogeneity SPP 1757
  • 発表場所: Homburg, German
  • 年月日: 2016-10-08 – 2016-10-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] KENGE-tet system: promising strategy to achieve sufficient probe expression in glial cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka KF
  • 学会等名: XII European Meeting on Glial Cells in Health and Disease
  • 発表場所: Bilbao, Spain
  • 年月日: 2016-07-15 – 2016-07-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 単分子研究から行動研究へ (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 学会等名: 第2回 バイオ単分子研究会
  • 発表場所: いわき湯本温泉 新つた（福島県いわき市）
  • 年月日: 2016-03-30
  • 招待講演
• [学会発表] アパシーの神経基盤 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 学会等名: 第121回 日本解剖学会総会
  • 発表場所: ビッグパレット福島（福島県郡山市）
  • 年月日: 2016-03-29
  • 招待講演
• [学会発表] グリアアセンブリ活動の観察と操作 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-11
  • 招待講演
• [学会発表] Promotion of glial cell research by virtue of transgenic approach. (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（埼玉県さいたま市)
  • 年月日: 2015-09-11
  • 招待講演