情動を制御するBDNFの直接効果の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H03123
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 田中 謙二 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (30329700)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: BDNF / ストレス / うつ病

研究実績の概要

雄同士の攻撃性が高まるBDNF mRNA isoform 1,2,3ノックダウンマウスを用いて、餌報酬を強化子とするオペラント条件付けを行った。攻撃性の亢進は意思決定の何らかの異常が背景にあると考えられたので、意思決定を含めたマウスの高次機能を広くスクリーニングできる3-choice serial reaction time taskで何らかの異常を検出できると考えた。しかしこのタスクではBDNF isoform 1,2,3ノックダウンマウスの高次脳機能の突出した異常を検出することは出来なかった。次いで、BDNFシグナルの低下がストレス応答をどのように変化させるのか調べる目的で、涙の分泌量を調べた。涙の分泌量はストレス負荷時に低下し、ストレス解除後に分泌量が正常化する。豊かな環境で飼育すると、涙の基礎分泌量に変化は無いが、ストレス負荷時に見られるはずの涙分泌量低下が起こらなくなる。つまりレジリエントになる。ストレス応答、ストレス抵抗性、ストレスからの回復にBDNFがどのように関与しているか各ノックダウンマウスを用いて調べた。isoform 1,2,3ノックダウンでは、ストレス負荷前から涙の分泌が低かった。isoform 4,5,6,7ノックダウンマウスでは基礎分泌量は正常であった。isoform 4,5,6,7ノックダウンマウスは、豊かな環境であってもストレス負荷時に涙の分泌量が低下した。このことから、涙の分泌を表現型とした場合のストレス抵抗性、ストレス負荷後の回復には、BDNF isoform 4,5,6,7が関与することが示された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

BDNFのisoformごとの機能を、うつ、不安、認知機能、ストレス応答など、多面的に検討することが出来ている。

今後の研究の推進方策

より生理的な条件でマウスの認知機能を評価する実験系を取り入れ、BDNFが認知機能、高次脳機能に及ぼす直接的な効果を解明する。

研究成果

• [国際共同研究] University Texas, Austin/University of Pittsburgh/Columbia University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University Texas, Austin/University of Pittsburgh/Columbia University
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] Universite Libre de Bruxelles(ベルギー)
  • 国名: ベルギー
  • 外国機関名: Universite Libre de Bruxelles
• [国際共同研究] Ottawa Hospital Research Institute(Canada)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: Ottawa Hospital Research Institute
• [雑誌論文] A three-dimensional single-cell-resolution whole-brain atlas using CUBIC-X expansion microscopy and tissue clearing. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami TC, Mano T, Saikawa S, Horiguchi SA, Shigeta D, Baba K, Sekiya H, Shimizu Y, Tanaka KF, Kiyonari H, Iino M, Mochizuki H, Tainaka K, Ueda HR.
  • 雑誌名: Nat Neurosci 巻: 21 ページ: 625-627
  • DOI: 10.1038/s41593-018-0109-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Near-infrared deep brain stimulation via upconversion nanoparticle-mediated optogenetics. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chen S, Weitemier AZ, Zeng X, He L, Wang X, Tao Y, Huang AJY, Hashimotodani Y, Kano M, Iwasaki H, Parajuli LK, Okabe S, Teh DBL, All AH, Tsutsui-Kimura I, Tanaka KF, Liu X, McHugh TJ.
  • 雑誌名: Science 巻: 359 ページ: 679-684
  • DOI: 10.1126/science.aaq1144.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Aberrant astrocyte Ca2+ signals "AxCa signals" exacerbate pathological alterations in an Alexander disease model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Shigetomi E, Yasuda R, Sato R, Nakano M, Tashiro K, Tanaka KF, Ikenaka K, Mikoshiba K, Mizuta I, Yoshida T, Nakagawa M, Mizuno T, Koizumi S.
  • 雑誌名: Glia 巻: 66 ページ: 1053-1067
  • DOI: 10.1002/glia.23300.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Purinergic Receptor P2Y1 in Spatiotemporal Ca2+ Dynamics in Astrocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigetomi E, Hirayama YJ, Ikenaka K, Tanaka KF, Koizumi S.
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 38 ページ: 1383-1395
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2625-17.2017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maturation of Cerebellar Purkinje Cell Population Activity during Postnatal Refinement of Climbing Fiber Network. (2017)
  • 著者名/発表者名: Good JM, Mahoney M, Miyazaki T, Tanaka KF, Sakimura K, Watanabe M, Kitamura K, Kano M.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 21 ページ: 2066-2073
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.10.101.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abrogated Freud-1/Cc2d1a Repression of 5-HT1A Autoreceptors Induces Fluoxetine-Resistant Anxiety/Depression-Like Behavior. (2017)
  • 著者名/発表者名: Vahid-Ansari F, Daigle M, Manzini MC, Tanaka KF, Hen R, Geddes SD, Beique JC, James J, Merali Z, Albert PR.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 37 ページ: 11967-11978
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1668-17.2017.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Time-controllable Nkcc1 knockdown replicates reversible hearing loss in postnatal mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watabe T, Xu M, Watanabe M, Nabekura J, Higuchi T, Hori K, Sato MP, Nin F, Hibino H, Ogawa K, Masuda M, Tanaka KF.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13997-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative temporal changes in DTI values coupled with histological properties in cuprizone-induced demyelination and remyelination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yano R, Hata J, Abe Y, Seki F, Yoshida K, Komaki Y, Okano H, Tanaka KF.
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: S0197-0186(17) ページ: 30350-30359
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2017.10.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hearing Loss Controlled by Optogenetic Stimulation of Nonexcitable Nonglial Cells in the Cochlea of the Inner Ear. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato MP, Higuchi T, Nin F, Ogata G, Sawamura S, Yoshida T, Ota T, Hori K, Komune S, Uetsuka S, Choi S, Masuda M, Watabe T, Kanzaki S, Ogawa K, Inohara H, Sakamoto S, Takebayashi H, Doi K, Tanaka KF, Hibino H.
  • 雑誌名: Front Mol Neurosci. 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fnmol.2017.00300
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct Roles of Ventromedial versus Ventrolateral Striatal Medium Spiny Neurons in Reward-Oriented Behavior. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui-Kimura I, Natsubori A, Mori M, Kobayashi K, Drew MR, de Kerchove d'Exaerde A, Mimura M, Tanaka KF.
  • 雑誌名: Curr Biol 巻: 27 ページ: 3042-3048
  • DOI: 10.1016/j.cub.2017.08.061.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mitochondrial DNA Double-Strand Breaks in Oligodendrocytes Cause Demyelination, Axonal Injury, and CNS Inflammation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Madsen PM, Pinto M, Patel S, McCarthy S, Gao H, Taherian M, Karmally S, Pereira CV, Dvoriantchikova G, Ivanov D, Tanaka KF, Moraes CT, Brambilla R.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 37 ページ: 10185-10199
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1378-17.2017.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Serotonin hormonally regulates lacrimal gland secretory function via the serotonin type 3a receptor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Imada T, Nakamura S, Hisamura R, Izuta Y, Jin K, Ito M, Kitamura N, Tanaka KF, Mimura M, Shibuya I, Tsubota K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 6965
  • DOI: 10.1038/s41598-017-06022-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-Speed and Scalable Whole-Brain Imaging in Rodents and Primates. (2017)
  • 著者名/発表者名: Seiriki K, Kasai A, Hashimoto T, Schulze W, Niu M, Yamaguchi S, Nakazawa T, Inoue KI, Uezono S, Takada M, Naka Y, Igarashi H, Tanuma M, Waschek JA, Ago Y, Tanaka KF, Hayata-Takano A, Nagayasu K, Shintani N, Hashimoto R, Kunii Y, Hino M, Matsumoto J, Yabe H, Nagai T, Fujita K, Matsuda T, Takuma K, Baba A, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 94 ページ: 1085-1100
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2017.05.017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of impaired neuronal migration with cognitive deficits in extremely preterm infants. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubo KI, Deguchi K, Nagai T, Ito Y, Yoshida K, Endo T, Benner S, Shan W, Kitazawa A, Aramaki M, Ishii K, Shin M, Matsunaga Y, Hayashi K, Kakeyama M, Tohyama C, Tanaka KF, Tanaka K, Takashima S, Nakayama M, Itoh M, Hirata Y, Antalffy B, Armstrong DD, Yamada K, Inoue K, Nakajima K.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 ページ: -
  • DOI: 10.1172/jci.insight.88609.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] OCD candidate gene SLC1A1/EAAT3 impacts basal ganglia-mediated activity and stereotypic behavior. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zike ID, Chohan MO, Kopelman JM, Krasnow EN, Flicker D, Nautiyal KM, Bubser M, Kellendonk C, Jones CK, Stanwood G, Tanaka KF, Moore H, Ahmari SE, Veenstra-VanderWeele J.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 114 ページ: 5719-5724
  • DOI: 10.1073/pnas.1701736114.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transformation of Astrocytes to a Neuroprotective Phenotype by Microglia via P2Y1 Receptor Downregulation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinozaki Y, Shibata K, Yoshida K, Shigetomi E, Gachet C, Ikenaka K, Tanaka KF, Koizumi S.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 19 ページ: 1151-1164
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.04.047.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A New Paradigm for Evaluating Avoidance/Escape Motivation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui-Kimura I, Bouchekioua Y, Mimura M, Tanaka KF.
  • 雑誌名: Int J Neuropsychopharmacol. 巻: 20 ページ: 593-601
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyx031.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The balance between cathepsin C and cystatin F controls remyelination in the brain of Plp1-overexpressing mouse, a chronic demyelinating disease model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Wisessmith W, Li J, Abe M, Sakimura K, Chetsawang B, Sahara Y, Tohyama K, Tanaka KF, Ikenaka K.
  • 雑誌名: Glia 巻: 65 ページ: 917-930
  • DOI: 10.1002/glia.23134.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ventrolateral Striatal Medium Spiny Neurons Positively Regulate Food-Incentive, Goal-Directed Behavior Independently of D1 and D2 Selectivity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Natsubori A, Tsutsui-Kimura I, Nishida H, Bouchekioua Y, Sekiya H, Uchigashima M, Watanabe M, de Kerchove d'Exaerde A, Mimura M, Takata N, Tanaka KF.
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 37 ページ: 2723-2733
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3377-16.2017.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 強迫症研究のこれからtranslational researchの可能性について (2017)
  • 著者名/発表者名: 酒井 雄希, 田中 謙二
  • 雑誌名: 精神科治療学 巻: 32 ページ: 399-404
• [学会発表] 光観察と光操作を組み合わせた意欲行動研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 学会等名: 第2回 ルミノジェネティクス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Oligodendrocyte is a dynamic modulator of conduction velocity (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二、山崎良彦
  • 学会等名: 第60回 日本神経化学会
• [学会発表] 島皮質-線条体回路と意欲行動 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 学会等名: 第5回 心身医学のニューロサイエンス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 光操作・光計測 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 学会等名: 第４９回藤田学園医学会・研究最前線セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Fiberphotometry (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 学会等名: 第28回 マイクロダイアリシス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 意欲行動の開始を支配する島皮質-線条体回路 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 学会等名: 次世代脳 新学術領域合同シンポジウム
  • 招待講演