ストレス顆粒とオートファジーの蛋白分解クロストークの分子機構

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04704
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 藤井 雅寛 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30183099)
• 研究分担者: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: TDP-43 / ストレス顆粒 / オートファジー

研究実績の概要

オートファジーが異常蛋白の分解において中心的な役割を果たすのに対して、ストレス顆粒はストレス下におけるRNA代謝、異常の修復および細胞死の抑制において必須の役割を果たす。申請者は、オートファジーとストレス顆粒が協調して蛋白分解とストレス応答を制御していることを見出し、このクロストークを制御する分子として脱ユビキチン化酵素USP10を同定した。さらに、この経路により筋萎縮性側索硬化症の原因遺伝子産物TDP-43の分解が制御されることを見出した。これらに関して、申請者らは以下の成果を得た。
１）ストレス顆粒とオートファジーが協調してTDP-43の分解に関与することが示唆された。２）脳特異的なUSP10欠損マウスを樹立した。このマウスでは体重の減少が観察され、この体重減少はUSP10のへテロマウスでも観察された。これらのUSP10欠損マウスでは行動異常が観察された。
３）ストレス顆粒欠損マウスを樹立するために、G3BP1およびG3BP2の欠損マウスの作成を開始した。G3BP1欠損マウスについてはG3BP1ターゲティングベクターを導入したES細胞を樹立した。G3BP2欠損マウスについては、キメラマウスを樹立した。今年度中にG3BP1およびG3BP2のダブル欠損マウスを樹立する予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

TDP-43の分解にストレス顆粒が関与することが明らかになった。
G3BP2欠損キメラマウスを樹立した。
G3BP1のターゲティングベクターを導入したES細胞を樹立した。
脳特異的USP10ノックアウトマウスを樹立した。

今後の研究の推進方策

G3BP1とG3BP2のノックアウトマウスの作製を進める。
脳特異的USP10欠損マウスの表現系を解析する。
ストレス顆粒とオートファジーによるTDP-43の分解に関する分子機構をさらに解析する。
USP10によるTDP-43の分解の分子機構をさらに解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) Tax1 oncoprotein but not HTLV-2 Tax2 induces the expression of OX40 ligand by interacting with p52/p100 and RelB (2016)
  • 著者名/発表者名: Motai Y, Takahashi M, Takachi T, Higuchi M, Hara T, Aoyagi Y, Terai S, Tanaka Y, Fujii M.
  • 雑誌名: Virus Genes 巻: 52 ページ: 4-13
  • DOI: 10.1007/s11262-015-1277-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induction of Cell Death in Growing Human T-Cells and Cell Survival in Resting Cells in Response to the Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 Tax (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi M, Sasaki Y, Hara T, Higuchi M, Tanaka Y, Funato N, Tanaka N, Fujii M, Nakamura M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0148217
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0148217
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteopontin-integrin interaction as a novel molecular target for antibody-mediated immunotherapy in adult T-cell leukemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda N, Ohashi T, Chagan-Yasutan H, Hattori T, Takahashi Y, Harigae H, Hasegawa H, Yamada Y, Fujii M, Maenaka K, Uede T
  • 雑誌名: Retrovirology, 巻: 12 ページ: 99
  • DOI: 10.1186/s12977-015-0225-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of NDRG2 enhanced activation of the NF-κB pathway by PTEN and NIK phosphorylation for ATL and other cancer development (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Nakahata S, Fujii M, Iha H, Morishita K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 ページ: 12841
  • DOI: 10.1038/srep12841
  • 査読あり
• [雑誌論文] Superoxide-Generating Nox5α Is Functionally Required for the Human T-Cell Leukemia Virus Type 1-Induced Cell Transformation Phenotype (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigemura T, Shiohara M, Kato M, Furuta S, Kaneda K, Morishita K, Hasegawa H, Fujii M, Gorlach A, Koike K, Kamata T
  • 雑誌名: J Virol 巻: 89(17) ページ: 9080-9089
  • DOI: 10.1128/JVI.00983-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] RASAL3, a novel hematopoietic RasGAP protein, regulates the number and functions of NKT cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Kawamura T, Higuchi M, Kobayashi T, Yoshita-Takahashi M, Yamazaki M, Abe M, Sakimura K, Kanda Y, Kawamura H, Jiang S, Naito M, Yoshizaki T, Takahashi M, Fujii M.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 45(5) ページ: 1512-1523
  • DOI: 10.1002/eji.201444977
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kruppel-like factor 2 represses transcription of the telomerase catalytic subunit hTERT in human T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Mizuguchi M, Fujii M, Nakamura M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290(14) ページ: 8758-8763
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.610386
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type 1 Tax oncoprotein represses the expression of the BCL11B tumor suppressor in T-cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Takachi T, Takahashi M, Takahashi-Yoshita M, Higuchi M, Obata M, Mishima Y, Okuda S, Tanaka Y, Matsuoka M, Saitoh A, Green PL, Fujii M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106(4) ページ: 461-465
  • DOI: 10.1111/cas.12618
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] HTLV-1 Tax1 oncoprotein but not HTLV-2 Tax2 induces the expression of OX40 ligand by interacting with p52/p100 and RelB (2015)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Fujii, Yosuke Motai, Masaya Higuchi, Toshifumi Hara, Masahiko Takahashi
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県福岡市）
  • 年月日: 2015-11-22 – 2015-11-24
• [学会発表] Ubiquitin Specific Protease 10 is essential for hematopoietic stem cell maintenance (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaya Higuchi, Hiroki Kawamura, Toshifumi Hara, Masahiko Takahashi, Masahiro Fujii
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ホテル日航金沢（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] Loss of NDRG2 enhanced activation of the NF-κB pathway by PTEN and NIK phosphorylation for ATLL development (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Nakahata S, Fujii M, Iha H, Morishita K.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] HTLV-1のTax1はHTLV-2のTax2とは異なる細胞遺伝子の発現をNF-kB2を介して誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤井雅寛、罇陽介、原俊文、高橋雅彦
  • 学会等名: 第2回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京都港区）
  • 年月日: 2015-08-22 – 2015-08-23