ストレス顆粒とオートファジーの蛋白分解クロストークの分子機構

• 研究課題/領域番号: 15H04704
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 藤井 雅寛 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30183099)
• 研究分担者: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
• 連携研究者: 小松 雅明 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90356254)
• 研究協力者: 高橋 雅彦 ; 蔭山 俊 ; 原 敏文 ; 樋口 雅也 ; 齋藤 孔良 ; 小山 哲秀 ; 葛城 美徳 ; 垣花 太一
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: ストレス顆粒 / USP10 / 造血幹細胞 / アポトーシス / SCF / G3BP1 / G3BP2 / ストレス / 神経科学 / 癌 / 脳・神経 / 老化 / オートファジー / 脳神経疾患 / TDP-43

研究成果の概要

USP10はストレス顆粒の形成に重要な役割を果たす。全身性のUSP10欠損マウスを樹立した。USP10欠損マウスは汎血球減少症を発症した。USP10欠損マウスでは造血幹細胞のアポトーシスが昂進していた。SCF (stem cell factor)が造血幹細胞のアポトーシスを抑制するが、このSCFによる抑制は、USP10を欠損した造血幹細胞では著明に低下した。USP10の変異体は、脱ユビキチン化酵素活性がUSP10による造血幹細胞アポトーシスの抑制に関与することを示した。以上の結果は、USP10およびストレス顆粒が造血幹細胞の維持に関与することを示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] MAGI-1 expression is decreased in several types of human T-cell leukemia cell lines, including adult T-cell leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kozakai T, Takahashi M, Higuchi M, Hara T, Saito K, Tanaka Y, Masuko M, Takizawa J, Sone H, Fujii M
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 107(3) ページ: 337-344
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2359-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sox2-dependent inhibition of p21 is associated with poor prognosis of endometrial cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamawaki K, Ishiguro T, Mori Y, Yoshihara K, Suda K, Tamura R, Yamaguchi M, Sekine M, Kashima K, Higuchi M, Fujii M, Okamoto K, Enomoto T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 ページ: 632-640
  • DOI: 10.1111/cas.13196
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] USP10 Is an Essential Deubiquitinase for Hematopoiesis and Inhibits Apoptosis of Long-Term Hematopoietic Stem Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higuchi M, Kawamura H, Matsuki H, Hara T, Takahashi M, Saito S, Saito K, Jiang S, Naito M, Kiyonari H, Fujii M.
  • 雑誌名: STEM CELL REPORTS 巻: ７ ページ: 1116-1129
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.11.003
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) Tax1 oncoprotein but not HTLV-2 Tax2 induces the expression of OX40 ligand by interacting with p52/p100 and RelB (2016)
  • 著者名/発表者名: Motai Y, Takahashi M, Takachi T, Higuchi M, Hara T, Mizuguchi M, Aoyagi Y, Terai S, Tanaka Y, Fujii M.
  • 雑誌名: Virus Genes 巻: 52 ページ: 4-13
  • DOI: 10.1007/s11262-015-1277-7
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induction of Cell Death in Growing Human T-Cells and Cell Survival in Resting Cells in Response to the Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 Tax (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi M, Sasaki Y, Hara T, Higuchi M, Tanaka Y, Funato N, Tanaka N, Fujii M, Nakamura M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: 0148217-0148217
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0148217
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Osteopontin-integrin interaction as a novel molecular target for antibody-mediated immunotherapy in adult T-cell leukemia (2015)
  • 著者名/発表者名: 1.Maeda N, Ohashi T, Chagan-Yasutan, H, Hattori T, Takahashi Y, Harigae, H, Hasegawa H, Yamada Y, Fujii M, Maenaka K, and Uede T.
  • 雑誌名: Retrovirology, 巻: 12 ページ: 99-99
  • DOI: 10.1186/s12977-015-0225-x
  • NAID: 120005690998
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Loss of NDRG2 enhanced activation of the NF-κB pathway by PTEN and NIK phosphorylation for ATL and other cancer development (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Nakahata S, Fujii M, Iha H, Morishita K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 ページ: 12841-12841
  • DOI: 10.1038/srep12841
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Superoxide-Generating Nox5α Is Functionally Required for the Human T-Cell Leukemia Virus Type 1-Induced Cell Transformation Phenotype (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigemura T, Shiohara M, Kato M, Furuta S, Kaneda K, Morishita K, Hasegawa H, Fujii M, Gorlach A, Koike K, Kamata T.
  • 雑誌名: J Virol 巻: 89 ページ: 9080-9
  • DOI: 10.1128/jvi.00983-15
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RASAL3, a novel hematopoietic RasGAP protein, regulates the number and functions of NKT cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Kawamura T, Higuchi M, Kobayashi T, Yoshita-Takahashi M, Yamazaki M, Abe M, Sakimura K, Kanda Y, Kawamura H, Jiang S, Naito M, Yoshizaki T, Takahashi M, Fujii M.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: in press ページ: 1512-1523
  • DOI: 10.1002/eji.201444977
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Kruppel-like factor 2 represses transcription of the telomerase catalytic subunit hTERT in human T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Mizuguchi M, Fujii M, Nakamura M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290(14) ページ: 8758-8763
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.610386
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type 1 Tax oncoprotein represses the expression of the BCL11B tumor suppressor in T-cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takachi T, Takahashi M, Takahashi-Yoshita M, Higuchi M, Obata M, Mishima Y, Okuda S, Tanaka Y, Matsuoka M, Saitoh A, Green PL, Fujii M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 106(4) ページ: 461-465
  • DOI: 10.1111/cas.12618
  • NAID: 120005767017
  • 説明: in press
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [学会発表] Signal transduction of reactive oxygen species in HAM and ATL (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井雅寛、高橋雅彦、樋口雅也
  • 学会等名: 日本HTLV-1学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Stress granules and autophagy control degradation of neuropathogenic RNA-binding proteins (2017)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Fujii, Toshifumi Hara, Masaya Higuchi, Osamu Onodera, Masahiko Takahashi
  • 学会等名: 日本神経科学学会
• [学会発表] ストレス顆粒とオートファジーによる酸化ストレスの制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井雅寛, 原敏文、樋口雅也、高橋雅彦
  • 学会等名: 日本抗加齢医学会
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP10はHematopoietic stem cellの恒常性維持に必須である (2016)
  • 著者名/発表者名: 川村 宏樹、樋口 雅也、藤井 雅寛
  • 学会等名: 日本生体防御学会
  • 発表場所: 九州大学(福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] HTLV-1 Tax1 oncoprotein but not HTLV-2 Tax2 induces the expression of OX40 ligand by interacting with p52/p100 and RelB (2015)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Fujii, Yosuke Motai, Masaya Higuchi, Toshifumi Hara, Masahiko Takahashi
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県福岡市）
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] Ubiquitin Specific Protease 10 is essential for hematopoietic stem cell maintenance (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaya Higuchi, Hiroki Kawamura, Toshifumi Hara, Masahiko Takahashi, Masahiro Fujii
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ホテル日航金沢（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Loss of NDRG2 enhanced activation of the NF-κB pathway by PTEN and NIK phosphorylation for ATLL development (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Nakahata S, Fujii M, Iha H, Morishita K.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] HTLV-1のTax1はHTLV-2のTax2とは異なる細胞遺伝子の発現をNF-kB2を介して誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤井雅寛、罇陽介、原俊文、高橋雅彦
  • 学会等名: 第2回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京都港区）
  • 年月日: 2015-08-22