カドヘリン特異的エンドサイトーシスによる癌細胞の集団的移動の制御機構と意義の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04719
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 榎本 篤 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (20432255)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 集団的移動 / 神経芽細胞 / Girdin / 細胞間接着

研究実績の概要

個体発生や癌の浸潤において、多くの細胞は個別的ではなく集団を形成して移動することが知られており、これを「細胞の集団的移動（collective migration）」と呼んでいる。単一細胞の移動のための分子機序は解明がすすんでいるが、集団的移動に特異的な分子機序は解明されていない。申請者は過去に、脳室下帯の神経芽細胞の集団的移動に必須な分子としてアクチン結合分子Girdinを同定し、同分子が多くの癌でも高発現していることを報告した。またその結合分子群を生化学的な手法で多数同定してきた。その結果、Girdinは神経芽細胞や癌細胞の集団的移動に共通の分子機序に関わる分子であると考えられた。本年度は下記の事項を明らかにした。

(1) 昨年度までにGirdinの新規結合分子としてalpha-cateninおよびbeta-cateninを同定し、本結合が細胞間接着の増強に関わることを複数の細胞株を用いて示した。本年度はGirdinを発現抑制すると、細胞膜上に存在できる各catenin分子の量が減少することを見出し、E-cadherin/catenin分子複合体の細胞膜への局在にGirdinが重要であることを証明した。
(2) 昨年度までにorganotypic cultureモデルによって癌細胞の集団的浸潤を再現することに成功している。本年度はbeta-cateninのN末端ドメインの過剰発現が内因性のGirdin/catenin間の結合を競合的に阻害し、また上記モデルによって観察される集団的浸潤も阻害することを示した。これによって、Girdin/catenin間の結合が癌細胞の集団的浸潤に重要であることが示唆された（投稿中）。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Central South University(China)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Central South University
• [雑誌論文] Negative regulation of amino acid signaling by MAPK-regulated 4F2hc/Girdin complex. (2018)
  • 著者名/発表者名: Weng L, Han YP, Enomoto A, Kitaura Y, Nagamori S, Kanai Y, Asai N, An J, Takagishi M, Asai M, Mii S, Masuko T, Shimomura Y, Takahashi M.
  • 雑誌名: PLoS Biol 巻: 16 ページ: e2005090
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.2005090
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ASC amino acid transporter 2, defined by enzyme-mediated activation of radical sources, enhances malignancy of GD2-positive small-cell lung cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Esaki N, Ohkawa Y, Hashimoto N, Tsuda Y, Ohmi Y, Bhuiyan RH, Kotani N, Honke K, Enomoto A, Takahashi M, Furukawa K, Furukawa K.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 109 ページ: 141-153
  • DOI: 10.1111/cas.13448
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of perivascular tumour cells defined by CD109 expression in progression of glioma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiraki Y, Mii S, Enomoto A, Momota H, Han YP, Kato T, Ushida K, Kato A, Asai N, Murakumo Y, Aoki K, Suzuki H, Ohka F, Wakabayashi T, Todo T, Ogawa S, Natsume A, Takahashi M.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 243 ページ: 468-480
  • DOI: 10.1002/path.4981
  • 査読あり
• [雑誌論文] Daple Coordinates Planar Polarized Microtubule Dynamics in Ependymal Cells and Contributes to Hydrocephalus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takagishi M, Sawada M, Ohata S, Asai N, Enomoto A, Takahashi K, Weng L, Ushida K, Ara H, Matsui S, Kaibuchi K, Sawamoto K, Takahashi M.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 20 ページ: 960-972
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.06.089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of low mTORC1 activity in defining the characteristics of brain tumor stem cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Han YP, Enomoto A, Shiraki Y, Wang SQ, Wang X, Toyokuni S, Asai N, Ushida K, Ara H, Ohka F, Wakabayashi T, Ma J, Natsume A, Takahashi M.
  • 雑誌名: Neuro Oncol 巻: 19 ページ: 636-647
  • DOI: 10.1093/neuonc/now237
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Girdin regulates the collective migration of cancer cells by interacting with beta-catenin/alpha-catenin (2017)
  • 著者名/発表者名: Xiaoze Wang、Atsushi Enomoto、Liang Weng、Naoya Asai、Masahide Takahashi
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 脳腫瘍マウスモデルにおけるテモゾロミド感受性に対するCD109の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白木 之浩、三井 伸二、浅井 直也、榎本 篤、百田 洋之、夏目 敦至、若林 俊彦、高橋 雅英
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 病理組織の理解にもとづくがん多様性と進展機序の研究展開 (2017)
  • 著者名/発表者名: 榎本篤
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanisms for the control of amino acid signaling and drug resistance in cancer stem cells (2017)
  • 著者名/発表者名: 榎本篤、髙橋雅英
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 招待講演