制御性T細胞の分化に必須な特異的エピゲノム形成機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04744
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 大倉 永也 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 特定研究員 (20300949)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 制御性T細胞 / エピゲノム / DNA脱メチル化

研究実績の概要

本研究では、Treg特異的エピゲノムを形成するプロセスを多角的に解析し、Treg分化誘導の中核機構を明らかとし、治療、診断、創薬へと発展させる研究基盤を確立することを目的とする。
Treg特異的エピゲノム成立過程の解析には、ヒト末梢血中のTregサブタイプの全ゲノムDNAメチル化パターンを取得し、Treg特異的脱メチル化領域、活性化特異的脱メチル化領域等を決定し、他のエピゲノム修飾領域との相関、Treg特異的遺伝子発現との相関を解析した。結果、Treg特異的DNA脱メチル化領域は、Treg特異的遺伝子発現やH3K27ac修飾と極めて相関が高く、Treg形質を特徴付ける遺伝子群の調節領域に集中していた。さらに、GWASデータベースおよび1000人ゲノムプロジェクトのデータを利用し、Treg特異的DNA脱メチル化領域と疾患SNPとの関連を解析したところ、Treg特異的脱メチル化領域には、自己免疫疾患に関連したSNPが極めて高く集中していた。一方、T細胞活性化に関わるDNA脱メチル化領域では、自己免疫疾患SNPの集中は見られなかった。これらのことから、自己免疫疾患感受性は、活性化T細胞の機能亢進よりむしろTreg機能の低下が要因となっていることが示唆された。
胸腺におけるTreg発生過程の解析には、胸腺細胞群の遺伝子発現変化をシングルセル解析によりおこない、通常のT細胞とTreg細胞との分岐を決定づける機構について解析をおこなった。具体的には、胸腺の様々な細胞のシングルセルRNA-seqをおこない、細胞の分化に応じた細胞分画を同定後、Treg発生に重要な細胞内変化を解析した。結果、マウス胸腺細胞群の解析では、Tregおよび通常のT細胞へと分化が進行していく２つの経路が見いだされた。さらにこれらの経路に特異的に発現する因子をそれぞれ同定した。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of TET proteins in regulatory T cells promotes abnormal proliferation, Foxp3 destabilization, and IL-17 expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsukasa H, Oda M, Yin J, Chikuma S, Ito M, Koga-Iizuka M, Someya K, Kitagawa Y, Ohkura N, Sakaguchi S, Koya I, Sanosaka T, Kohyama J, Tsukada YI, Yamanaka S, Takamura-Enya T, Lu Q, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulatory T cells expressing abundant CTLA-4 on the cell surface with a proliferative gene profile are key features of human head and neck cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matoba T, Imai M, Ohkura N, Kawakita D, Ijichi K, Toyama T, Morita A, Murakami S, Sakaguchi S, Yamazaki S.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 144(11) ページ: 2811-2822
  • DOI: 10.1002/ijc.32024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Innate Myeloid Cell Subset-Specific Gene Expression Patterns in the Human Colon are Altered in Crohn's Disease Patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekido Y, Yasumizu Y, Nishimura J, Kayama H, Matsuno H, Ogino T, Miyoshi N, Takahashi H, Haraguchi N, Hata T, Matsuda C, Doki Y, Mori M, Takeda K, Ohkura N, Sakaguchi S, Mizushima T.
  • 雑誌名: Digestion 巻: 99(3) ページ: 194-204
  • DOI: 10.1159/000490890
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ultraviolet B-Induced Maturation of CD11b-Type Langerin- Dendritic Cells Controls the Expansion of Foxp3+ Regulatory T Cells in the Skin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Odanaka M, Nishioka A, Kasuya S, Shime H, Hemmi H, Imai M, Riethmacher D, Kaisho T, Ohkura N, Sakaguchi S, Morita A.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 200(1) ページ: 119-129
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701056
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Significance of naive Treg-specific DNA hypomethylation in autoimmune disease susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Naganari Ohkura
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] Dendritic cells expressing a unique set of genes associated with immunological tolerance are specialized to expand thymus-derived Foxp3+ regulatory T cells in the ultraviolet B-exposed skin (2018)
  • 著者名/発表者名: Sayuri Yamazaki, Naganari Ohkura, Akimichi Morita et. al.
  • 学会等名: 日本免疫学会
• [学会発表] A new feature of regulatory T cells in human head and neck cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Takuma Matoba, Naganari Ohkura, Sayuri Yamazaki et al.
  • 学会等名: 日本免疫学会
• [学会発表] Distinct transcriptional regulation in tumor-infiltrating regulatory T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yujiro Kidani, Naganari Ohkura et al.
  • 学会等名: 日本免疫学会
• [学会発表] Consecutive transcriptional regulation for the development of regulatory T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Naganari Ohkura
  • 学会等名: 日本免疫学会
• [学会発表] Significance of naive Treg-specific DNA hypomethylation in autoimmune disease susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Naganari Ohkura
  • 学会等名: Immune profiling symposium in Tokyo
  • 招待講演