皮膚筋炎におけるB細胞と自己抗体の病態関与メカニズムの解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04885
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 藤本 学 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90272591)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 膠原病 / 自己免疫

研究実績の概要

筋炎特異自己抗体の対応抗原であるTranscriptional Intermdiary Factor 1γ (TIF1γ)、Mi-2、Melanoma Differentiation Antigen Gene 5のリコンビナント蛋白をそれぞれ作製し、C57BL/6 background、Balb/c backgroundの野生型マウスに完全Fruend アジュバントとともに繰り返し免疫する実験を行った。また、これらの自己抗原に対する液性免疫応答、すなわち自己抗体の産生が誘導できるかどうか、さらに筋組織および肺組織において筋炎および間質性肺炎の発症が誘導されるかどうかを、主に病理組織学的検査によって検討した。その結果、TIF1γ蛋白の繰り返し免疫により、筋炎が誘導されることが組織学的に確認された。間質性肺炎の誘導は確認されなかったが、自己抗体の産生は認められた。また、B細胞表面分子の発現改変マウスに免疫したところ、野生型とは異なる重症度が観察されたため、B細胞特異的分子の筋炎病態における関与のメカニズムが存在することが示唆された。
抗TIF1γ抗体が悪性腫瘍合併皮膚筋炎患者において高率に出現するメカニズムを探索するため、担癌患者における抗TIF1γ抗体をenzyme-likned immunosorbent assayにて検討を行った。種々の悪性腫瘍患者血清を検討したところ、1%以下の頻度で抗TIF1γ抗体が陽性となることが確認された。これらの患者においては皮膚筋炎の発症は認められていなかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

筋炎の誘導が確認でき、メカニズムの解明も部分的に進行しているため。

今後の研究の推進方策

もっとも進んでいるTIF1γ免疫のモデルに絞って、筋炎発症メカニズムを解析していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Blockade of p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibits Murine Sclerodermatous Chronic Graft-versus-Host Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsushita T, Date M, Kano M, Mizumaki K, Tennichi M, Kobayashi T, Hamaguchi Y, Hasegawa M, Fujimoto M, Takehara K.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 187 ページ: 841-850
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.12.016
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enzyme-linked immunosorbent assays for detection of anti-transcriptional intermediary factor-1 gamma and anti-Mi-2 autoantibodies in dermatomyositis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Murakami A, Kurei S, Okiyama N, Kawakami A, Mishima M, Sato S, Seishima M, Suda T, Mimori T, Takehara K, Kuwana M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 84 ページ: 272-281
  • DOI: 0.1016/j.jdermsci.2016.09.013.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Recent advances in dermatomyositis-specific autoantibodies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Watanabe R, Ishitsuka Y, Okiyama N.
  • 雑誌名: Curr Opin Rheumatol. 巻: 28 ページ: 636-644
  • DOI: 10.1097/BOR.0000000000000329.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel splenic B1 regulatory cell subset suppresses allergic disease through phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathway activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita T, Le Huu D, Kobayashi T, Hamaguchi Y, Hasegawa M, Naka K, Hirao A, Muramatsu M, Takehara K, Fujimoto M.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 138 ページ: 1170-1182
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.12.1319.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased levels of regulatory B cells in patients with systemic sclerosis: association with autoantibody production and disease activity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita T, Hamaguchi Y, Hasegawa M, Takehara K, Fujimoto M.
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 55 ページ: 263-267
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kev331.
  • 査読あり