口腔扁平上皮細胞癌の浸潤・転移機序の解明ならびに浸潤・転移阻止実験

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H05042
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 川尻 秀一 金沢大学, 医学系, 教授 (30291371)
• 研究分担者: 中村 博幸 金沢大学, 医学系, 准教授 (30542253)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 口腔扁平上皮癌 / 浸潤 / 転移 / 微小環境

研究実績の概要

高浸潤性口腔扁平上皮癌は浸潤先端部において免疫抑制性の微小環境を構築している可能がある。２８年度はPD-1/PD-L1経路の活性化がこの一因となっているか否か、以下の研究を中心に行った。その結果、高浸潤性口腔癌細胞におけるPD-L1の発現は低浸潤癌におけるPD-L1発現より低く、さらにEMT の誘導によりPD-L1の発現が減少していた。そこで２９年度は低浸潤性口腔扁平上皮癌の癌細胞表面でPD-L1発現の調整がどのような機序で行われているのか検討した。その結果、低浸潤口腔癌細胞のPD-L1 mRNAは他の癌細胞より高い発現を示していたにも関わらず、低浸潤口腔癌細胞の細胞膜表面のPD-L1タンパク量は他の癌細胞より減少していた。そこで、細胞表面のタンパク分解酵素の発現を調べた。すると、細胞表面でMMP-7とMMP-13の発現が上昇していることが判明した。また、これらMMP-7とMMP-13のリコンビナントタンパクはPD-L1を分解していた。一方、低浸潤口腔癌細胞の細胞膜表面のPD-L1タンパクの分解はMMP-13特異的阻害剤（CL82198）で抑制され、MMP-7特異的阻害剤（BB94）で抑制されなかった。従って、PD-L1は癌細胞膜上でMMP-13を利用して発現量が調節されている可能性が示唆された。さらに、タキサン系抗癌剤のうち、パクリタキセルのみが高浸潤性口腔扁平上皮癌細胞のMMP-13発現を上昇させることが明らかとなった。そこで、高浸潤性口腔扁平上皮癌の治療においては抗PD-L1療法と併用する薬剤の候補としてパクリタキセルが考えられた。また、これらの結果からMMP-13を高発現している癌細胞には抗PD-L1療法の効果が低い可能性が考えられ、治療効果を予測するマーカーとして有用である可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] MicroRNA-205-5p suppresses the invasiveness of oral squamous cell carcinoma by inhibiting TIMP-2 expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagai H, Hasegawa S, Uchida F, Terabe T, Ishibashi Kanno N, Kato K, Yamagata K, Sakai S, Kawashiri S, Sato H, Yanagawa T, Bukawa H.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 52 ページ: 841-850
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4260.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of programmed-death ligand in the human head and neck squamous cell carcinoma microenvironment is mediated through matrix metalloproteinase-mediated proteolytic cleavage. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hira-Miyazawa M, Nakamura H, Hirai M, Kobayashi Y, Kitahara H, Bou-Gharios G, Kawashiri S.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 52 ページ: 379-388
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.4221.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence of anterior disc displacement without reduction of the temporomandibular joint in patients with dentofacial deformity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ooi K, Inoue N, Matsushita K, Yamaguchi H, Mikoya T, Minowa K, Kawashiri S, Nishikata S, Tei K.
  • 雑誌名: Int J Oral Maxillofac Surg. 巻: 47 ページ: 505-510
  • DOI: 10.1016/j.ijom.2017.11.017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elastin-derived peptides are involved in the processes of human temporomandibular disorder by inducing inflammatory responses in synovial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Jokaji R, Miyazawa-Hira M, Takatsuka S, Tanaka A, Ooi K, Nakamura H, Kawashiri S.
  • 雑誌名: Mol Med Rep. 巻: 16 ページ: 3147-3154
  • DOI: 10.3892/mmr.2017.7012.
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト頭頸部扁平上皮癌細胞の細胞膜上でのMMPの分解によるPD-L1発現量調節機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮澤（平）真優子、中村博幸、川尻秀一
  • 学会等名: 第54回日本口腔組織培養学会学術大会総会
• [学会発表] The role of PD-L1 in a high-grade invasive human oral squamous cell carcinoma microenvironment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirai M, Kitahara H, Kobayashi Y, Kawashiri S, Nakamura H
  • 学会等名: European Society for Medical Oncology
  • 国際学会
• [学会発表] Oral squamous cell carcinoma cells were sensitized to cetuximab by Eribulin via induction of mesenchymal-to-epithelial transition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitahara H, Hirai M, Kobayashi Y, Nakamura H, Kawashiri S.
  • 学会等名: European Society for Medical Oncology
  • 国際学会
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌細胞のInvadopodia形成と癌関連線維芽細胞（CAF）との関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤広禄、北原寛子、野口夏代、中村博幸、川尻秀一
  • 学会等名: 第42回日本頭頚部癌学会