肥満に高率に合併する心房細動の抑止に向けて－レプチンを標的とした新たな治療法－

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K01720
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 高橋 尚彦 大分大学, 医学部, 教授 (30263239)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 心房細動 / 肥満 / 高レプチン血症

研究実績の概要

【背景と目的】近年，肥満と心房細動の強い関連を示唆する報告が相次いでいる。我々は，以前，レプチンシグナルが，アンジオテンシンⅡによる心房線維化および心房細動易誘発性に関与することを報告した（Circ Arrhythm Electrophysiol. 2013 Apr;6(2):402-9.）。本研究では，高レプチン血症が心房線維化および心房細動易誘発性に関連するかを検討した。
【方法】8週齢雄性コントロール（C57BL/6）マウス（WT）またはObマウスに高脂肪食（HFD）または通常食（NFD）を8週間与えた。経食道バーストペーシングならびに摘出灌流心を用いた電気生理学的検討を行った。左房組織を単離し，組織学的検討，およびRT-PCR法によるmRNA発現解析を行った。
【結果】高脂肪食を与えた群（WT-HFD群，Ob-HFD群）では，WT-NFD群，Ob-NFD群に比し有意な体重増加が認められた。経食道ペーシングによって，WT-HFD群では100%，心房細動が誘発されたが，Ob-HFD群では12.5%にしか誘発されなかった。摘出心灌流実験において，WT-HFD群では心房間伝導速度が低下したが，Ob-HFD群では変化なかった。Masson Trichrome染色およびhydroxyprolineアッセイにおいて，WT-HFD群では左房線維化が認められたが，Ob-HFD群では認められなかった。RT-PCRにおいて，WT-HFD群では，collagen 1， 3，α-SMA，TNF-α，MCP-1のｍRNA発現亢進がWT-HFD群で認められたが，Ob-HFD群では認められなかった。
【結語】我々は，高レプチン血症が，高脂肪食による心房線維化および心房細動易誘発性を惹起することを示した。レプチンシグナルを抑制することは，肥満に関連した心房細動阻止の新たな治療標的になる可能性がある。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究の成果は，既に英文誌に受理公表された（Fukui A, Ikebe-Ebata Y, Kondo H, Saito S, Aoki K, Fukunaga N, Shinohara T, Masaki T, Teshima Y, Takahashi N.
Hyperleptinemia Exacerbates High-Fat Diet-Mediated Atrial Fibrosis and Fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 2017 Mar 3. doi: 10.1111/jce.13200. [Epub ahead of print]）。

今後の研究の推進方策

我々は，心臓血管手術時に得られる心房細動患者の左心耳標本を用いた研究に着手している。心外膜脂肪が心房線維化に関わる機序について研究を進めている。平成29年度はこれをさらに推進する。

研究成果

• [雑誌論文] Hyperleptinemia Exacerbates High-Fat Diet-Mediated Atrial Fibrosis and Fibrillation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukui A, Ikebe-Ebata Y, Kondo H, Saito S, Aoki K, Fukunaga N, Shinohara T, Masaki T, Teshima Y, Takahashi N.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Electrophysiol 巻: 28 ページ: 702-710
  • DOI: 10.1111/jce.13200.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage Infiltration Into the Endothelium of Atrial Tissue in Atrial Fibrillation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sonoda Y, Teshima Y, Abe I, Ebata Y, Oniki T, Kira S, Kondo H, Saito S, Yufu K, Miyamoto S, Shimada T, Takahashi N.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 81 ページ: 1742-1744
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-1072.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of atrial endothelial cells in the development of atrial fibrosis and fibrillation in response to pressure overload. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kume O, Teshima Y, Abe I, Ikebe Y, Oniki T, Kondo H, Saito S, Fukui A, Yufu K, Miura M, Shimada T, Takahashi N.
  • 雑誌名: Cardiovasc Pathol 巻: 27 ページ: 18-25
  • DOI: 10.1016/j.carpath.2016.12.001.
  • 査読あり