転写制御異常による稀少がん発症・進展の分子機構解明

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K06836
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 門松 毅 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90555757)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 希少がん / 転座 / 腎細胞がん

研究実績の概要

TFE3キメラタンパク質の標的遺伝子である標的遺伝子Aをノックアウトした転座型腎がんモデルマウスを作製し、当該マウスにおける腎がん病態進展と遺伝子Aとの関連を検討した。その結果、通常の転座型腎がんモデルマウスに比べ、遺伝子Aをノックアウトしたモデルマウスでは、がん進展に伴う腎腫大、尿細管拡張、細胞増殖の亢進、腎線維化が著明に亢進していること、マウスの生存期間も有意に短縮することが明らかとなった。当初、TFE3キメラタンパク質の標的遺伝子である遺伝子Aは、病態進展促進に寄与すると考えていたが、今回の解析から遺伝子Aは転座型腎がん病態に対して抑制的に作用している可能性が示唆された。しかし、今回、遺伝子Aを全身で欠損しているモデルであるため、尿細管以外での遺伝子Aの欠損が病態進展に作用した可能性も否定できない。そこで、遺伝子Aを尿細管特異的にノックアウトしたモデルマスを作製し、現在解析を進めているところである。また、転座型腎細胞がん病態の発症・進展の分子機構をより詳細に解析する目的で、腎細胞がんを発症した転座型腎細胞がんモデルマウスの腎臓を摘出し、腎臓より切除した腫瘍部位をin vitroで培養することにより、転座型腎細胞がんモデルマウスに由来する腎細胞がん細胞株の樹立を行った。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

これまでの報告から遺伝子Aは種々のがん病態において病態進展を促進することが報告されていたことから、当初、TFE3キメラタンパク質の標的遺伝子である遺伝子Aが病態進展を促進すると予想していた。しかし、今回の解析から病態進展に対して抑制的に作用するという遺伝子Aの腫瘍抑制作用という新たな機能を見出した。さらに、尿細管特異的に遺伝子Aをノックアウトした転座型腎細胞がんモデルマウスも作製し、その解析を開始するなど、本研究は当初の計画以上に進展していると考える。

今後の研究の推進方策

作製した尿細管特異的に遺伝子Aをノックアウトした転座型腎細胞がんモデルマウスの解析をすめるとともに、今回樹立した転座型腎細胞がんモデルマウスに由来する腎細胞がん細胞株に加え、遺伝子Aをノックアウトした転座型腎細胞がんモデルマウスに由来する腎細胞がん細胞株の樹立を行い、これらの細胞株の増殖能や浸潤能、転移能などを検討することで、転座型腎がん病態における遺伝子Aの作用機序を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] ANGPTL2 expression in the intestinal stem cell niche controls epithelial regeneration and homeostasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Haruki Horiguchi, Motoyoshi Endo, Kohki Kawane, Tsuyoshi Kadomatsu, Kazutoyo Terada, Jun Morinaga, Kimi Araki, Keishi Miyata, Yuichi Oike
  • 雑誌名: EMBO Journal 巻: 36 ページ: 409-424
  • DOI: 10.15252/embj.201695690
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophage-Derived Angiopoietin-Like Protein 2 Exacerbates Brain Damage by Accelerating Acute Inflammation after Ischemia-Reperfusion (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro Amadatsu, Jun Morinaga, Takayuki Kawano, Kazutoyo Terada, Tsuyoshi Kadomatsu, Keishi Miyata, Motoyoshi Endo, Daiki Kasamo, Jun-ichi Kuratsu, Yuichi Oike
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0166285
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0166285
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ANGPTL2 activity in cardiac pathologies accelerates heart failure by perturbing cardiac function and energy metabolism (2016)
  • 著者名/発表者名: Tian Z, Miyata K, Kadomatsu T, Horiguchi H, Fukushima H, Tohyama S, Ujihara Y, Okumura T, Yamaguchi S, Zhao J, Endo M, Morinaga J, Sato M, Sugizaki T, Zhu S, Terada K, Sakaguchi H, Komohara Y, Takeya M, Takeda N, Araki K, Manabe I, Fukuda K, Otsu K, Wada J, Murohara T, Mohri S, Yamashita JK, Sano M, Oike Y
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 ページ: 13016
  • DOI: 10.1038/ncomms13016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Role of angiopoietin-like protein 2 in tumor development and metastasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Kadomatsu
  • 学会等名: 「新規バイオ医薬ピロール・イミダゾール（PI）ポリアミドの創薬開発国際シンポジウム」平成28年度 日本大学学部連携研究推進シンポジウム
  • 発表場所: 日本大学（東京都）
  • 年月日: 2017-02-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん微小環境変化による組織恒常性維持機構の活性化とがん病態進展の分子機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 門松 毅
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-12-02
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 分子遺伝学分野
  • URL: http://molegene.kumamoto-u.ac.jp