転写制御異常による稀少がん発症・進展の分子機構解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K06836
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 門松 毅 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90555757)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 稀少がん / 腎細胞がん / 骨肉腫

研究実績の概要

我々が開発したXp11.2転座型腎細胞がんモデルマウスの前がん病変から発がん、がん病態進展に至る各段階におけるモデルマウスの尿中に存在する尿エクソソームを用いた網羅的miRNA解析から、Xp11.2転座型腎細胞がんのバイオマーカー候補となり得るmiRNA-Xの同定に成功した。このmiRNA-Xは、野生型マウスの尿中では全く検出されないが、TFE3融合遺伝子を発現しているが前がん病変がまだ認められない10週齢のモデルマウスの尿中ではすでに検出されることから、尿中miRNA-Xが有用なバイオマーカーとなる可能性が示唆された。また、モデルマウスの腫瘍組織から単離・培養することで樹立した初代Xp11.2転座型腎細胞がん細胞株およびマウス尿細管上皮細胞株において、その培養上清中エクソソーム内miRNAの発現解析を行ったところ、初代Xp11.2転座型腎細胞がん細胞株由来サンプルでのみmiRNA-Xが検出されたことから、miRNA-XはTFE3融合遺伝子により尿細管上皮細胞及びがん細胞で発現誘導されることを示唆しており、バイオマーカーとして有用である可能性が考えられた。
本研究の一部として実施した、骨肉腫の肺転移メカニズム解析研究の成果として、原発巣における低酸素などのがん微小環境変化が、骨肉腫細胞におけるTET2の発現を促進することで、IL6プロモーターの脱メチル化による転写活性化を促進し、その結果、IL-6シグナルによって骨肉腫細胞におけるICAM-1発現やMEK-ERK-HIF-1a経路活性化による代謝リプログラミングを促進し、肺転移を促進することを解明した。さらに、骨肉腫細胞を移植した免疫不全マウスに抗IL6受容体中和抗体を投与したところ、コントロールに比べ生存期間の延伸を認め、IL6シグナルを抑制することが骨肉腫の肺転移に対する新規治療戦略となることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] 1.TET2-dependent IL-6 induction mediated by the tumor microenvironment promotes tumor metastasis in osteosarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Kadomatsu T, Tanoue H, Yugami M, Miyata K, Endo M, Morinaga J, Kobayashi E, Miyamoto T, Kurahashi R, Terada K, Mizuta H, Oike Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0160-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2.Age-dependent increase in angiopoietin-like protein 2 accelerates skeletal muscle loss in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhao J, Tian Z, Kadomatsu T, Xie P, Miyata K, Sugizaki T, Endo M, Zhu S, Fan H, Horiguchi H, Morinaga J, Terada K, Yoshizawa T, Yamagata K, Oike Y
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 293 ページ: 1596-1609
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.814996
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of circulating ANGPTL 3, 4, and 8 levels with medical status in a population undergoing routine medical checkups: A cross-sectional study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Morinaga J, Zhao J, Endo M, Kadomatsu T, Miyata K, Sugizaki T, Okadome Y, Tian Z, Horiguchi H, Miyashita K, Maruyama N, Mukoyama M, Oike Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 ページ: e0193731
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0193731
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 2 promotes chondrogenic differentiation during bone growth as a cartilage matrix factor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanoue H, Morinaga J, Yoshizawa T, Yugami M, Itoh H, Nakamura T, Uehara Y, Masuda T, Odagiri H, Sugizaki T, Kadomatsu T, Miyata K, Endo M, Terada K, Ochi H, Takeda S, Yamagata K, Fukuda T, Mizuta H, Oike Y
  • 雑誌名: Osteoarthritis Cartilage 巻: 26 ページ: 108-117
  • DOI: 10.1016/j.joca.2017.10.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating ANGPTL2 Levels Increase in Humans and Mice Exhibiting Cardiac Dysfunction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tian Z, Miyata K, Morinaga J, Horiguchi H, Kadomatsu T, Endo M, Zhao J, Zhu S, Sugizaki T, Sato M, Terada K, Okumura T, Murohara T, Oike Y
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 82 ページ: 437-447
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0327
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ANGPTL2 - A New Causal Player in Accelerating Heart Disease Development in the Aging. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oike Y, Tian Z, Miyata K, Morinaga J, Endo M, Kadomatsu T
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 81 ページ: 1379-1385
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0854
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] reatment of diabetic mice with the SGLT2 inhibitor TA-1887 antagonizes diabetic cachexia and decreases mortality. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugizaki T, Zhu S, Guo G, Matsumoto A, Zhao J, Endo M, Horiguchi H, Morinaga J, Tian Z, Kadomatsu T, Miyata K, Itoh H, Oike Y
  • 雑誌名: NPJ Aging Mech Dis. 巻: 3 ページ: 12
  • DOI: 10.1038/s41514-017-0012-0
  • オープンアクセス
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 分子遺伝学分野
  • URL: http://www.kumamoto-u-molgene.jp