| 研究課題/領域番号 |
15K07865
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| 研究機関 | 東北医科薬科大学 |
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研究代表者 |
加藤 正 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (50382669)
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| 研究分担者 |
成田 紘一 東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (20584460)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | TAN-1813 / リファガール / 天然物創薬 / 天然物合成 / 抗腫瘍活性物質 / がん分子標的治療薬 / テルペノイド |
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| 研究実績の概要 |
p21rasファルネシルトランスフェラーゼ(FTase)阻害活性を有するTAN-1813の全合成研究においては、前年度までのモデル実験での検討結果より、フェニルチオ基を脱離基として用い、HMPA存在下、ヨウ化サマリウムを作用させることで２つの重要中間体を高効率的にカップリングさせる新手法の開発に成功している。本手法を用いることにより、TAN-1813のすべての炭素骨格、不斉炭素および官能基を有する化合物の合成を達成した。しかしながら、最終工程であるマレイミド窒素の保護基の除去には困難を伴い、全合成完成には至っていない。
ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ(PI3K)阻害剤であるリファガールの構造活性相関研究においては、独自に開発した合成法を適用して類縁化合物10種類を合成し、生物活性試験に供した。その結果、構造活性相関に関する有益な知見を得ると共に、多標的キナーゼ阻害薬としてのシード化合物(細胞、酵素レベルで有効な化合物)の同定に成功し、特許出願を行った。
副次的な成果として、海洋セスキテルペン類であるスメノクアロン、イリマキノン、スメノスポンジンおよびイソスポンジアキノンの統合的な合成を達成した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
TAN-1813の全合成研究は、前人未到の天然物全合成への挑戦であり、窒素保護基の問題で難儀しているが、基本的な全合成ルートはすでに確立しているため、あとは時間の問題であると思われる。リファガールの構造活性相関研究は、化合物合成と生物活性試験を予定どおりに実施することができた。以上のことより、本研究課題はおおむね順調に進展していると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
TAN-1813の全合成研究では、マレイミド窒素の保護基について再度検討を行い、世界最初の全合成を達成する予定である。また、全合成が達成できた暁には、速やかに学会発表および論文発表を行う予定である。
リファガールの構造活性相関研究では、新たに同定した創薬シード化合物から創薬リード化合物(動物レベルで有効な化合物)へと発展させていきたいと考えている。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
TAN-1813の全合成研究においては、２つの重要中間体は前年度までに合成し、十分量をストックしておいたため、試薬、溶媒およびシリカゲル等の消耗品への支出が少なかった。リファガールの構造活性相関研究においては、化合物合成を高効率的に行えたこと、また、生物活性試験を外部の共同研究機関において無償で実施できたため、当初の予定よりも支出が少なかった。以上のことより、未使用額が生じた。
次年度は本研究課題を完結させ、研究成果の発表(学会発表および論文発表)に、未使用額を充当したいと考えている。
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