樹状細胞におけるSema4Aの細胞内小胞輸送機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08423
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 野島 聡 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40528791)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 免疫学 / 好中球 / 血管炎

研究実績の概要

前回までに捉えられていた抗好中球細胞質抗体（Antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）関連血管炎患者の血清においてSEMA4Dが高値である点、およびSEMA4D-Plexin-B2依存性に誘導される好中球におけるNeutrophil extracellular traps (NET)の抑制作用について、機能解析を行った。好中球上に発現する膜型SEMA4Dは、蛋白質分解酵素ADAM17により切断され、遊離型になることが分かった。また、血管内皮細胞上のPlexin-B2が好中球の表面に発現するSEMA4Dと結合した際、NET形成に必須とされる好中球の活性酸素(ROS)が、細胞内タンパク質であるRac1の非活性化を介して負に制御されることが明らかとなった。さらに、リコンビナントPlexin-B2タンパク質を用いて、ANCA関連血管炎患者由来のIgGにより活性化されたヒト好中球を処理したところ、NETの放出を有意に抑制することができた。
以上より、AAV発症のメカニズムとして、健常者では血管に発現するPlexin-B2と、好中球に発現するSEMA4Dが結合し、好中球の異常な活性化にブレーキをかけているが、AAV患者ではこのバランスが破綻し、ADAM17の働きによって好中球のSEMA4Dが切断されることで好中球のブレーキがはずれ、不適切に活性化してしまっているという機序が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Adenylosuccinate lyase enhances aggressiveness of endometrial cancer by increasing killer cell lectin-like receptor C3 expression by fumarate (2018)
  • 著者名/発表者名: Park H, Ohshima K, Nojima S, Tahara S, Kurashige M, Hori Y, Okuzaki D, Wada N, Ikeda JI, Morii E.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41374-017-0017-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Semaphorin 4D inhibits neutrophil activation and is involved in the pathogenesis of neutrophil-mediated autoimmune vasculitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishide M, Nojima S, Ito D, Takamatsu H, Koyama S, Kang S, Kimura T, Morimoto K, Hosokawa T, Hayama Y, Kinehara Y, Kato Y, Nakatani T, Nakanishi Y, Tsuda T, Park JH, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Morii E, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 76 ページ: 1440～1448
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glypican-1 targeted antibody-based therapy induces preclinical antitumor activity against esophageal squamous cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada E, Serada S, Fujimoto M, Takahashi Y, Takahashi T, Hara H, Nakatsuka R, Sugase T, Nishigaki T, Saito Y, Hiramatsu K, Nojima S, Mitsuo R, Ohkawara T, Morii E, Mori M, Doki Y, Kaneda Y, Naka T.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.18632/oncotarget.15799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lamtor1 Is Critically Required for CD4+T Cell Proliferation and Regulatory T Cell Suppressive Function (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa T, Kimura T, Nada S, Okuno T, Ito D, Kang S, Nojima S, Yamashita K, Nakatani T, Hayama Y, Kato Y, Kinehara Y, Nishide M, Mikami N, Koyama S, Takamatsu H, Okuzaki D, Ohkura N, Sakaguchi S, Okada M, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 199 ページ: 2008～2019
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700157
  • 査読あり
• [雑誌論文] CUBIC pathology: three-dimensional imaging for pathological diagnosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nojima S, Susaki EA, Yoshida K, Takemoto H, Tsujimura N, Iijima S, Takachi K, Nakahara Y, Tahara S, Ohshima K, Kurashige M, Hori Y, Wada N, Ikeda JI, Kumanogoh A, Morii E, Ueda HR.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09117-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peripheral blood monocyte count reflecting tumor-infiltrating macrophages is a predictive factor of adverse pathology in radical prostatectomy specimens (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Fujita K, Nojima S, Hayashi Y, Nakano K, Ishizuya Y, Wang C, Yamamoto Y, Kinouchi T, Matsuzaki K, Kawamura N, Jingushi K, Kawashima A, Nagahara A, Ujike T, Uemura M, Imamura R, Morii E, Nonomura N.
  • 雑誌名: Prostate. 巻: 77 ページ: 1383～1388
  • DOI: 10.1002/pros.23398
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-glypican-1 antibody-drug conjugate exhibits potent preclinical antitumor activity against glypican-1 positive uterine cervical cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki S, Serada S, Hiramatsu K, Nojima S, Matsuzaki S, Ueda Y, Ohkawara T, Mabuchi S, Fujimoto M, Morii E, Yoshino K, Kimura T, Naka T.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 142 ページ: 1056～1066
  • DOI: 10.1002/ijc.31124
  • 査読あり
• [雑誌論文] LSR Antibody Therapy Inhibits Ovarian Epithelial Tumor Growth by Inhibiting Lipid Uptake (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu K, Serada S, Enomoto T, Takahashi Y, Nakagawa S, Nojima S, Morimoto A, Matsuzaki S, Yokoyama T, Takahashi T, Fujimoto M, Takemori H, Ueda Y, Yoshino K, Morii E, Kimura T, Naka T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 78 ページ: 516～527
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-0910
  • 査読あり