自然免疫を介した宿主とウイルスの新たな相互作用の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08517
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 押海 裕之 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (50379103)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 自然免疫 / ウイルス / インターフェロン / シグナル / 細胞外小胞 / エクソソーム

研究実績の概要

ジカ熱やエボラ出血熱など、ウイルスが原因となる感染症は個人の生命と健康を損なうだけでなく、社会の停滞やパニックを引き起こす重要な問題である。その解決は強い社会的要請がある。自然免疫はウイルス感染初期の生体防御に必須の役割を果たす。特に強い抗ウイルス作用を示すＩ型インターフェロンの産生は重要である。本研究計画では、この自然免疫応答に着目し、その詳細な分子機構を解明するために、感染症に対する新たな治療薬開発の分子標的の同定に必要な基礎基盤を確立することを目的として研究を進めた。
細胞質内のウイルスRNAセンサーであるRIG-IやMDA5は、ウイルス由来の二重鎖RNAを認識するとI型インターフェロンの産生を誘導する。このRIG-IやMDA5のシグナルを制御する因子を探索し、Zyxin分子を新たに同定し、これが、RIG-IやMDA5によるミトコンドリア外膜上に存在するMAVSアダプター分子の重合を促進することを解明した（Kouwaki T et al Scientific Reports 2017, 7: 11905）。
細胞のエンドソーム内にはToll様受容体が存在し、I型インターフェロン産生を含め様々な自然免疫応答を誘導する。興味深いことに我々はTLR3が活性化すると細胞から放出される細胞外小胞内のmiR-21の発現量が上昇することを解明した。これは、miR-21はIL-12の産生を抑制することが知られており、これは、自然免疫の新たなネガティブフィードバックループとして働き、過剰な免疫応答を収束させる役割をすることが示唆された（Fkushima Y et al BBRC in Press）。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of RIG-I Activation by K63-Linked Polyubiquitination (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Masaaki、Kouwaki Takahisa、Fukushima Yoshimi、Oshiumi Hiroyuki
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 8 ページ: 1942
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.01942
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TICAM-1 is dispensable in STING-mediated innate immune responses in myeloid immune cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashima Ken、Oshiumi Hiroyuki、Matsumoto Misako、Seya Tsukasa
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 499 ページ: 985～991
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.04.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of TLR3 and its adaptor TICAM-1 increases miR-21 levels in extracellular vesicles released from human cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Yoshimi、Okamoto Masaaki、Ishikawa Kana、Kouwaki Takahisa、Tsukamoto Hirotake、Oshiumi Hiroyuki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: In Press ページ: In Press
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.04.146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of mouse models for analysis of human virus infections (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaki Hiromi、Oshiumi Hiroyuki、Shingai Masashi、Matsumoto Misako、Seya Tsukasa
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 61 ページ: 107～113
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12477
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recognition of Viral RNA by Pattern Recognition Receptors in the Induction of Innate Immunity and Excessive Inflammation During Respiratory Viral Infections (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Masaaki、Tsukamoto Hirotake、Kouwaki Takahisa、Seya Tsukasa、Oshiumi Hiroyuki
  • 雑誌名: Viral Immunology 巻: 30 ページ: 408～420
  • DOI: 10.1089/vim.2016.0178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 in nasal CD103+ dendritic cells is involved in immunoglobulin A production (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaki H、Kure S、Oshiumi H、Sakoda Y、Suzuki T、Ainai A、Hasegawa H、Matsumoto M、Seya T
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 11 ページ: 82～96
  • DOI: 10.1038/mi.2017.48
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional interfaces between TICAM-2/TRAM and TICAM-1/TRIF in TLR4 signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Funami Kenji、Matsumoto Misako、Oshiumi Hiroyuki、Inagaki Fuyuhiko、Seya Tsukasa
  • 雑誌名: Biochemical Society Transactions 巻: 45 ページ: 929～935
  • DOI: 10.1042/BST20160259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zyxin stabilizes RIG-I and MAVS interactions and promotes type I interferon response (2017)
  • 著者名/発表者名: Kouwaki Takahisa、Okamoto Masaaki、Tsukamoto Hirotake、Fukushima Yoshimi、Matsumoto Misako、Seya Tsukasa、Oshiumi Hiroyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 11905
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12224-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aureobasidium pullulans-cultured fluid induces IL-18 production, leading to Th1-polarization during influenza A virus infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujikura Daisuke、Muramatsu Daisuke、Toyomane Kochi、Chiba Satoko、Daito Takuji、Iwai Atsushi、Kouwaki Takahisa、Okamoto Masaaki、Higashi Hideaki、Kida Hiroshi、Oshiumi Hiroyuki
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 163 ページ: 31～38
  • DOI: 10.1093/jb/mvx062
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNAJB1/HSP40 Suppresses Melanoma Differentiation-Associated Gene 5-Mitochondrial Antiviral Signaling Protein Function in Conjunction with HSP70 (2017)
  • 著者名/発表者名: Takashima Ken、Oshiumi Hiroyuki、Matsumoto Misako、Seya Tsukasa
  • 雑誌名: Journal of Innate Immunity 巻: 10 ページ: 44～55
  • DOI: 10.1159/000480740
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune-suppressive effects of interleukin-6 on T-cell-mediated anti-tumor immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Hirotake、Fujieda Koji、Senju Satoru、Ikeda Tokunori、Oshiumi Hiroyuki、Nishimura Yasuharu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 ページ: 523～530
  • DOI: 10.1111/cas.13433
  • 査読あり
• [雑誌論文] cGAMP Promotes Germinal Center Formation and Production of IgA in Nasal-Associated Lymphoid Tissue (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaki Hiromi、Takashima Ken、Oshiumi Hiroyuki、Ainai Akira、Suzuki Tadaki、Hasegawa Hideki、Matsumoto Misako、Seya Tsukasa
  • 雑誌名: Medical Sciences 巻: 5 ページ: 35～35
  • DOI: 10.3390/medsci5040035
  • 査読あり
• [学会発表] インフルエンザ全粒子ワクチンに対する自然免疫応答での 細胞外小胞の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 押海裕之
  • 学会等名: 日本生体防御学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞外小胞による細胞間情報伝達における補体の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 押海裕之、岡本将明、福島好
  • 学会等名: 日本補体学会学術集会
• [産業財産権] ワクチン接種後副反応を予測する検査方法 (2017)
  • 発明者名: 押海裕之
  • 権利者名: 熊本大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2017-177767