胃癌易罹患性関連遺伝子PSCAの発癌機構の解明とピロリ菌病原因子の相互作用の検討

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08948
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 杉本 光繁 滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (80397398)
• 研究分担者: 古田 隆久 浜松医科大学, 医学部附属病院, 准教授 (10303546)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: PSCA / Gastric cancer

研究実績の概要

保険診療によりヘリコバクターピロリ除菌が可能となった中で、除菌後胃癌の発症に伴う対策が問題となっているが、除菌後異時性胃癌を含む胃癌発症の高危険者を効率的に選定することは、医療経済学的に考えても胃癌予防の観点より非常に有意義と考えられ、そのメカニズムを解明する必要がある。ヘリコバクターピロリ(HP)感染症は胃発癌の重要な因子であるが、上部消化管疾患の多様性を規定する因子は定かではない。cagA, vacAなどのHP病原因子遺伝子の存在や活性度の違いが、疾患の重症度や発症率に影響を及ぼすが、近年、宿主側因子として全ゲノム解析にてPSCA(prostate stem cell antigen)が疾患多様性を定める候補遺伝子として同定された。細胞質型PSCAは免疫系の活性化により胃発癌発症の抑制効果を示し、膜型PSCAは細胞増殖作用により胃発癌作用を促進する可能性が示唆されるが、詳細な生理活性メカニズムは明らかではない。現時点においてPSCAに関連した胃粘膜変化や上部消化管疾患とHP病原因子とのクロストークに着目して詳細な検討をした報告はないが、本研究は、PSCAとHP病原因子の胃発癌におけるメカニズムを解明することを目的として立案された。
本研究によりPSCAの遺伝子多型が上部消化管疾患である胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃がん、胃粘膜萎縮に対する影響につき検討するとともに、HP病原因子のdupAの有無別の影響、両因子の相加相乗効果につき検討を行った。HP病原因子のdupAの存在と、PSCA多型との関係は明らかではなく、少なくとも相乗効果は認めていない。現在、除菌後に発症した異時性胃癌症例における分子病理学的な特徴を明らかにすべく、症例の解析を進めているところである。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究を開始後より宿主側の因子としてのPSCAの発現に関与する遺伝子多型が上部消化管疾患である胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃がん、胃粘膜萎縮に対する影響につき検討するとともに、HP病原因子の疾患易罹患性に関与するdupAの有無別の影響、両因子の相加相乗効果につき検討を行った。宿主側とHP側との疾患罹患性につきクロストークがあることが予想されたものの、有意な所見は得られていない。本検討ではdupA遺伝子の有無のみでの検討であるが、同遺伝子は周囲の遺伝子群との相互作用により宿主側に影響を及ぼすことが明らかになっており、今後その点に関して研究をすすめる予定である。
申請者の所属施設の移動に伴い新規施設での実験系の確立に時間を要していたが、現在は実験系の構築が可能となり、研究を進めていっている途中である。

今後の研究の推進方策

本研究では、(1)上部消化管疾患におけるPSCA発現の特徴を明らかにすること、(2) PSCA遺伝子発現制御分子経路の解明とシグナル伝達経路の解明すること、(3) HP感染関連胃粘膜傷害におけるPSCA発現調整とHP病原因子の役割を明らかにすること、(4)HP感染マウスモデルにおける胃粘膜傷害に対するPSCA発現調整の経時的変化の検討を行うことの4つを柱に研究を行うことを検討している。
PSCAが高発現する遺伝子多型を持つ症例は十二指腸潰瘍に、発現が少ない遺伝子型の症例は胃潰瘍や胃癌になりやすいことが示され、PSCA発現量によって上部消化管疾患の易罹患性が異なる可能性が示されているが、上部消化管疾患の発症に最も関与するHP感染の影響や、各疾患別の発現量の違い、胃粘膜萎縮の進行度による違いなどは明らかではない。各疾患別のPSCA発現量やPSCA発現陽性細胞数とPSCA遺伝子多型の影響、HP感染、胃粘膜萎縮進行度、炎症細胞浸潤程度との相関を検討する予定である。
また、前立腺癌や膵癌はPSCA発現量と発症リスクや生命予後と相関することが報告されているが、同疾患罹患者の胃粘膜内PSCA発現量を検討し、上部消化管疾患との関連も明らかにする。
更に、HP感染関連胃粘膜傷害におけるPSCA発現調整とHP病原因子の役割として、既存する胃癌細胞株のPSCA発現レベルを測定し、種々の発現レベルの細胞株を用いてHPのwild type感染時の炎症性サイトカインや増殖因子の発現の変化とともに、その制御メカニズムを明らかにする。また、dupAを含めた各HP病原因子のノックアウト菌を作成後にも同様に検討を行い、宿主因子であるPSCAと病原因子の病態生理における相加相乗作用を検討する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Four times daily rabeprazole with sitafloxacin, high dose amoxicillin, or both for metronidazole-resistant infection with Helicobacter pylori in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto M, Sahara S, Ichikawa H, Kagami T, Ban H, Otsuka T, Andoh A, Furuta T
  • 雑誌名: Helicobacter 巻: 22 ページ: e12319
  • DOI: 10.1111/hel.12319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of the Kyoto Classification of Gastritis in Identifying Patients at High Risk for Gastric Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto M, Ban H, Hira D, Kamiya T, Otsuka T, Inatomi O, Bamba S, Terada T, Andoh A
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 56 ページ: 579-586
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.7775
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of gastroesophageal reflux disease in Japanese patient with spinal kyphotic deformity who undergo surgical spinal correction (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto M, Hasegawa T, Nishino M, Sahara S, Uotani T, Ichikawa H, Kagami T, Sugimoto K, Yamato Y, Togawa D, Kobayashi S, Hoshino N, Matsuyama Y, Furuta T
  • 雑誌名: Dig Endoscopy 巻: 28 ページ: 50-59
  • DOI: 10.1111/den.12543
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors associated with healing of artificial ulcer after endoscopic submucosal dissection with reference to Helicobacter pylori infection, CYP2C19 genotype, and tumor location: multicenter randomized trial (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa Y, Sugimoto M, Sato Y, Sahara S, Ichikawa H, Kagam T, Hosoda Y, Kimata M, Tamura S, Kobayashi Y, Osawa S, Sugimoto K, Miyajima H, Furuta T
  • 雑誌名: Dig Endoscopy 巻: 28 ページ: 162-172
  • DOI: 10.1111/den.12544
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid metabolizer genotype of CYP2C19 is a risk factor of being refractory to proton pump inhibitor therapy for reflux esophagitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa H, Sugimoto M, Sugimoto K, Andoh A, Furuta T
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepetol 巻: 31 ページ: 716-726
  • DOI: 10.1111/jgh.13233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostate stem cell antigen gene TT genotype and development of intestinal metaplasia in Helicobacter pylori infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Uotani T, Sugimoto M, Ichikawa H, Tanaka S, Nagashima H, Uchida T, Graham DY, Yamaoka Y
  • 雑誌名: J Dig Dis 巻: 17 ページ: 20-27
  • DOI: 10.1111/1751-2980.12309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potent acid inhibition by vonoprazan in comparison with esomeprazole with reference to CYP2C19 genotype (2016)
  • 著者名/発表者名: Kagami T, Sahara S, Ichikawa H, Uotani T, Yamade M, Sugimoto M, Hamaya Y, Iwaizumi M, Sugimoto K, Miyajima H, Furuta T
  • 雑誌名: Aliment Pharmacol Ther 巻: 43 ページ: 1048-1059
  • DOI: 10.1111/apt.13588
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severity of gastric mucosal atrophy is the major determinant of plasma ghrelin level in hemodialysis patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakao Y, Sugimoto M, Ichikawa H, Sahara S, Tsuji T, Ohashi N, Kato A, Fujigaki Y, Sugimoto K, Furuta T, Sakao T, Yasuda H
  • 雑誌名: Am J Nephrology 巻: 33 ページ: 224-233
  • DOI: 10.1159/000449019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between ghrelin, Helicobacter pylori and gastric mucosal atrophy in hemodialysis patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa H, Sugimoto M, Sakao Y, Sahara S, Ohashi N, Kato A, Sugimoto K, Furuta T, Andoh A, Sakao T, Yasuda H
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 22 ページ: 10440-10449
  • DOI: 10.3748/wjg.v22.i47.10440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Expression of Interleukin (IL)-36, a Member of the IL-1 Cytokine Familyin Inflammatory Bowel Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida A, Hidaka K, Kanda T, Imaeda H, Shioya M, Inatimi O, Bamba S, Kitoh K, Sugimoto M, Andoh A
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 22 ページ: 303-314
  • DOI: 10.1097/MIB.0000000000000654
  • 査読あり
• [雑誌論文] NUDT15 R139C-related thiopurine leukocytopenia is mediated by 6-thioguanine nucleotide-independent mechanism in Japanese patients with inflammatory bowel disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Asada A, Nishida A, Shioya M, Imaeda H, Inatomi O, Bamba S, Kito K, Sugimoto M, Andoh A
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 51 ページ: 22-29
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1142-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of CYP3A5 genetic polymorphisms on adverse events in patients with ulcerative colitis treated with tacrolimus (2016)
  • 著者名/発表者名: Asada A, Bamba S, Morita Y, Takahashi L, Imaeda H, Nishida A, Inamomi O, Sugimoto M, Sasaki M, Andoh A
  • 雑誌名: Dig Liver Dis 巻: 49 ページ: 24-28
  • DOI: 10.1016/j.dld.2016.09.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Abundance of Butyrate-Producing Bacteria Species in the Fecal Microbial Community in Crohn's Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Nishida A, Fujimoto T, Fujii M, Shioya M, Imaeda H, Inatomi O, Bamba S, Andoh A, Sugimoto M
  • 雑誌名: Digestion 巻: 93 ページ: 59-65
  • DOI: 10.1159/000441768
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of clinical and endoscopic responses to anti-tumor necrosis factor-α antibodies in ulcerative colitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, Bamba S, Takahashi K, Imaeda H, Nishida A, Inatomi O, Sasaki M, Tsujikawa T, Sugimoto M, Andoh A.
  • 雑誌名: Scand J Gastroenterol 巻: 51 ページ: 934-941
  • DOI: 10.3109/00365521.2016.1144781
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between serum adalimumab concentrations and endoscopic disease activity in patients with Crohn’s disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, Imaeda H, Nishida A, Inatomi O, Bamba S, Sasaki M, Tsujikawa T, Sugimoto M, Andoh A
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepetol 巻: 31 ページ: 1831-6
  • DOI: 10.1111/jgh.13400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the gut microbial community between obese and lean peoples using 16S gene sequencing in a Japanese population (2016)
  • 著者名/発表者名: Andoh A, Nishida A, Takahashi K, Inatomi O, Imaeda H, Bamba S, Kito K, Sugimoto M, Kobayashi T
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr 巻: 59 ページ: 65-70
  • DOI: 10.3164/jcbn.15-152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enterococcus durans TN-3 Induces Regulatory T Cells and Suppresses the Development of Dextran Sulfate Sodium (DSS)-Induced Experimental Colitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Nishida A, Ohno T, Imaeda H, Takahashi K, Inatomi O, Bamba S, Sugimoto M, Andoh A
  • 雑誌名: Pros One 巻: 11 ページ: e0159705
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0159705
  • 査読あり
• [学会発表] シンポジウム32: 医薬品の禁忌-規制と医療現場のギャップを考える：医師からみた禁忌処方の現場と課題 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉本光繁
  • 学会等名: 第26回日本医療薬学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-09-17 – 2016-09-19
• [学会発表] Symposium 2: Treatment of H. pylori infection. Current eradication treatment for Helicobacter pylori infection in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto M
  • 学会等名: The 13th Korea-Japan Joint Symposium on Helicobacter infection
  • 発表場所: 別府
  • 年月日: 2016-06-25 – 2016-06-26
  • 国際学会
• [学会発表] パネル: 食道、胃ESD困難例に対するアプリーチ：内視鏡的粘膜下層剥離術後の人工潰瘍治癒速度に対するH. pylori観戦の影響:多施設共同無作為化比較試験 (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto M
  • 学会等名: 第96回日本消化器内視鏡学会近畿支部例会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-06-11 – 2016-06-11
• [学会発表] Research Forum; Helicobacter pylori-Induced Host Responses and Disease. Efficacy of the Kyoto gastritis classification for endoscopic identification of patients at high risk for gastric cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉本光繁
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2016
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2016-05-21 – 2016-05-24
  • 国際学会
• [学会発表] シンポジウム: ヘリコバクターピロリ除菌治療で胃癌は解決するのか?：京都分類に夜ESD適応症例の内視鏡的評価と除菌後胃癌症例の比較検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉本光繁
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [学会発表] パネル: 酸分泌抑制療法のダラダイムシフト：Helicobacter pylori除菌療法における酸分泌抑制の重要性と最適化の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉本光繁
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23