研究課題
近年、我々は病理学的検討により視神経脊髄炎（NMO）の病変においてアクアポリン4の脱落が生じること、アクアポリン4抗体や補体介在性にアストロサイト傷害が関連することを報告した。アストロサイトが神経系で担う代謝や栄養供給機構が破綻すると考えられるが、病態機序の解明が不十分となっている。本研究の目的はAQP4抗体関連のアストロサイトパチー病態モデルを開発し、その免疫病態を検討することである。先行研究においてヒトNMO関連IgGは齧歯類においては脳炎惹起性T細胞とともにラットやマウス腹腔内にNMO-IgGを注入することで、特徴的なAQP4やアストロサイトの脱落を伴うNMO関連病変を来することは知られていたが、その病変は概して微小であり、抗体や補体が介在すると想定されるヒトNMO病理の広範な壊死性病変とはかけ離れたものでしかなかった。その原因の1つは抗体の高原への親和性の問題であり、そのため我々はヒトAQP4に対して高親和性の抗体を新たに作成し、ラット脳脊髄炎モデルにおいてヒト由来NMO-IgGとの病原性の違いを検証したところ、高親和性抗体においてはラット脊髄に広範なNMO病変を呈し、脱髄を伴う病理学的所見を呈することを明らかにした。抗体が抗原に対する親和性が高まることが重要な要素の1つと考えられた。また、AQP4特異的T細胞を樹立した系においては、ヒトAQP4抗体およびAQP4特異的T細胞を同時に注入することにより、AQP4発現の豊富なラットの大脳表面や脳室周囲、脊髄や網膜等の血管周囲などにNMO様のAQP4脱落病変を呈し同部位でヒトIgGの沈着を認め、更にはヒトNMOでの特徴とされる視交叉にも広範にAQP4の脱落病変を呈することを明らかにした。NMO-IgGは、病変の炎症の活動性の高低や抗体自身の親和性を制御することによって、NMO病態を制御できることが示唆された。
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