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2016 年度 実施状況報告書

膵癌の転移・播種における間質細胞(線維芽細胞・膵星細胞)との関わり

研究課題

研究課題/領域番号 15K10185
研究機関九州大学

研究代表者

森山 大樹  九州大学, 大学病院, 助教 (70586859)

研究分担者 藤田 逸人  九州大学, 医学研究院, 助教 (40611281)
坂井 寛  九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80611665)
水元 一博  九州大学, 大学病院, 准教授 (90253418)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード膵癌 / リモデリング / 膵星細胞 / 腹膜中皮細胞 / 腹膜播種 / 転移 / Endo180
研究実績の概要

これまでにコラーゲンを用いた3Dモデルを用いて、膵星細胞の浸潤が癌細胞の浸潤を先導していること、また膵星細胞は浸潤する際に周囲のコラーゲン線維を浸潤方向にリモデリングすることを明らかにした。本年度は、さらに膵星細胞での基質リモデリングに関する遺伝子であるEndo180の発現が関わっていることを明らかにした。このEndo180を標的とすることにより、膵癌遠隔転移を抑制できる可能性が示唆された。
また、腹膜播種形成に関して、膵癌細胞(pancreatic cancer cell; PCC)と腹膜中皮細胞(peritoneal mesothelial cell; PMC)との相互作用にin vitro、in vivoにおいて、ついて検討した。In vitroでは、PCCとPMCとの腫瘍間質相互作用により、PCCとPMCの相互の遊走能や浸潤能が有意に促進され、また、PCCの増殖能やアノイキス抵抗性も有意に促進された。3次元培養腹膜播種モデルにおいて、PCCとPMCとの共培養群ではPCC単独群と比較して有意にコラーゲンゲル内へ浸潤する細胞の増加を認めた。PMCはコラーゲンゲル内では癌細胞を先導するように浸潤し、コラーゲン線維をリモデリングすることにより、浸潤した細胞に沿って平行な線維方向を増加させた。In vivoにおいて、PCCとPMCとの腹腔内への共移植群において、PCC単独移植群と比較して腹膜播種形成は有意に促進された。PMCが腫瘍間質相互作用に関連する増殖因子以外にも、平行線維の配向を増加させることによってPCCの方向依存性の浸潤を促進する可能性が示唆された。これらの内容を学会で発表、また論文として報告した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

膵癌の浸潤・転移に関して、膵星細胞は基質のリモデリングを行い、線維配列を変化させることで癌の浸潤を促進している可能性が示唆されることを報告し、その基質リモデリングに関与する因子として、Endo180を同定した。また、腹膜中皮細胞が膵癌の腹膜播種形成に重要な役割を果たしている可能性を学会発表、論文として報告し、更なる研究を進めており、おおむね順調に経過しているものと思われる。

今後の研究の推進方策

膵星細胞は基質のリモデリングを行い、線維配列を変化させることで癌の浸潤を促進している可能性が考えられ、その基質リモデリングに関与する因子としてEndo180を同定しており、さらにそのメカニズムに関しても解析を進める。さらに、播種に腹膜中皮細胞が重要な役割を持つことが示唆されたため、間質細胞との関連も含めて検討を進めていく。また、これらに特徴的な分子・表面マーカーの検索、間葉系幹細胞との関連性の検討、および新規治療法の開発を行う。

次年度使用額が生じた理由

研究計画は、おおむね順調に遂行しており、資金を有効に使用できたため。

次年度使用額の使用計画

試薬類、抗体、培養用試薬、培養器具等

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Cancer-associated peritoneal mesothelial cells lead the formation of pancreatic cancer peritoneal dissemination.2017

    • 著者名/発表者名
      Abe T, Ohuchida K, Koikawa K, Endo S, Okumura T, Sada M, Horioka K, Zheng B, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
    • 雑誌名

      Int J Oncol

      巻: 50 ページ: 457-467

    • DOI

      10.3892/ijo.2016.3829.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Novel role of peritoneal mesothelial cells that lead to pancreatic cancer peritoneal dissemination formation.2016

    • 著者名/発表者名
      Abe T, Ohuchida K, Kibe S, Ando Y, Nakayama H, Takesue S, Endo S, Koikawa K, Okumura T, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Nakamura M.
    • 学会等名
      47th Annual Meeting of the American Pancreatic Association
    • 発表場所
      Boston(USA)
    • 年月日
      2016-10-28
    • 国際学会
  • [学会発表] Endo180 regulate phosphorylation of myosin light chain 2 activity and increase the ability of extracellular matrix remodeling in leading pancreatic stellate cells.2016

    • 著者名/発表者名
      Koikawa K, Ohuchida K, Kibe S, Ando Y, Takesue S, Nakayama H, Abe T, Endo S, Okumura T, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Nakamura M
    • 学会等名
      47th Annual Meeting of the American Pancreatic Association
    • 発表場所
      Boston(USA)
    • 年月日
      2016-10-27
    • 国際学会
  • [学会発表] 膵癌腹膜播種形成を導く腹膜中皮細胞の新たな役割~防御から促進へ~2016

    • 著者名/発表者名
      阿部俊也、大内田研宙、遠藤翔、肥川和寛、千々岩芳朗、吉田真樹、奥村隆志、堀岡宏平、佐田政史、大塚隆生、植木隆、永井英司、水元一博、中村雅史
    • 学会等名
      第116回日本外科学会定期学術集会
    • 発表場所
      リーガロイヤルホテル大阪(大阪市)
    • 年月日
      2016-04-16
  • [学会発表] 膵星細胞は基質リモデリングにより、leading cell として膵癌浸潤を先導する2016

    • 著者名/発表者名
      肥川和寛、大内田研宙、佐田政史、阿部俊也、遠藤翔、奥村隆志、堀岡宏平、森山大樹、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、大内田理一、植木隆、永井英司、水元一博、中村雅史
    • 学会等名
      第116回日本外科学会定期学術集会
    • 発表場所
      リーガロイヤルホテル大阪(大阪市)
    • 年月日
      2016-04-14

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公開日: 2018-01-16  

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