| 研究課題/領域番号 |
15K10573
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| 研究機関 | 山形大学 |
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研究代表者 |
土谷 順彦 山形大学, 医学部, 教授 (70282176)
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| 研究分担者 |
成田 伸太郎 秋田大学, 医学部, 准教授 (40396552)
黄 明国 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60448503)
藤山 信弘 秋田大学, 医学部, 助教 (90603275)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 腎細胞癌 / 分子標的薬 / 血中濃度 / 遺伝子多型 / サイトカイン / バイオマーカー |
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| 研究実績の概要 |
１）ファーマコゲノミクスを用いた分子標的薬の薬物動態・薬力学的研究：
転移性腎細胞癌に対しスニチニブ（SU）およびアキシチニブ(AXT)を患者34例のうち両薬剤の血中濃度測定を行ない、かつ遺伝子多型を解析した13例を対象とした。遺伝子多型は、SLCO1B1、SLCO1B3、SLCO2B1、ABCB1、ABCG2、CYP2C19、CYP3A5およびUGT1A1についてPCR法で解析した。その結果SUとAXTのトラフ濃度には弱い相関を（R2=0.284、p=0.061）、両者のAUCには強い相関を（R2=0.526、p=0.008）認めた。SUおよびAXTそれぞれのAUCが中央値以上であることを同時に満たす4例において、ABCB1 3435C＞TでC/Cの頻度が有意に高かった（p＜0.001）。以上から、逐次療法においてSUとAXTの薬剤間の血中濃度には有意な相関が認められ、一方の薬剤血中濃度が高値の患者は他方のも高値となる可能性が示唆された。
２）トランスクリプトミクス解析による治療効果予測マーカーの探索研究：
AXTの投与前後の血清を採取できた転移性腎癌44例を対象とした。AXT投与前と投与開始4週後の血管新生や細胞増殖に関わる34種類の血清サイトカイン濃度の測定を行った。その結果、血清Plasminogen activator inhibitor 1（PAI-1）濃度が投与開始4週後に投与前より低下した群で、有意にPFSおよびOSが延長した（15.0か月vs5.1か月：p=0.027、35.0か月vs14.2か月：p=0.026）。多変量解析では、血清PAI-1濃度の治療前後での変化は独立したPFSおよびOSの予測因子であった（p=0.015、p=0.032）。血清中のPAI-1濃度の治療初期での変化がAXTの治療効果を予測するバイオマーカーとなる可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初平成28年度の研究計画でゲノム解析による薬剤の初期投与量の設定を計画していたが、やや解析が遅れていた。本解析を平成29年度の計画に盛り込み、薬剤関連遺伝子多型とチロシンキナーゼ阻害薬であるスニチニブとアキシチニブの投与初期の薬物動態との関連、さらに有害事象や臨床効果などの薬力学との関連を明らかにした。その結果、スニチニブに関してはトラフ値で50-100ug/mL、アキシチニブでは5-10ng/mLが治療域であることを見いだした。従って、昨年度の研究の遅れを平成28年度の研究でほぼ達成することができた。
また、平成29年度の計画であったトランスクリプトミクス解析による治療効果予測マーカーの探索研究に関して、エクソソームmiRNAと治療効果の関連性の検討を計画していた。しかし、血中エクソソームmiRNAに関しては現時点で臨床効果と有意に関連するものを見いだすことができていない。計画自体はほぼ予定通りであったが、予想していた結果が得られなかったことになる。一方、血清中のサイトカイニンに関しては、予定通り40種類をビーズアレイ法で測定し、PAI-1が治療効果と有意に関連していることを見い出し、治療効果予測のバイオマーカーとしての可能性が示唆された。
以上から、予想された結果が得られなかった一部の研究を除いて、昨年度の遅れを取り戻し、今年度の計画の多くが予定通り進められたといえる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、平成28年度の計画で予定通り進まなかった血中エクソソームmiRNA解析をさらに症例数を増やして検討すること、さらにmiRNAプロファイルのマイクロアレイ解析解析を行うことで、候補miRNAを増やして解析を続ける。
また、最終年度では予定通り、miRNAが腎癌細胞の増殖・進展に及ぼす影響とその機序の解明ならびにmiRNAが薬物代謝関連遺伝子に及ぼす影響の検討を実施する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
物品購買時に端数が生じたため440円の次年度使用額が生じた。
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| 次年度使用額の使用計画 |
次年度使用額が440円と少額なため、ほぼ計画通りの適正使用が行えると考えている。
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