ファーマコゲノミクスとトランスクリプトミクスによる腎癌薬物療法の新治療体系の確立

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10573
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 土谷 順彦 山形大学, 医学部, 教授 (70282176)
• 研究分担者: 成田 伸太郎 秋田大学, 医学部, 准教授 (40396552) ; 黄 明国 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60448503) ; 藤山 信弘 秋田大学, 医学部, 助教 (90603275)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ファーマコゲノミクス / トランスクリプトミクス / 薬物動態 / 薬力学

研究実績の概要

１）ファーマコゲノミクスを用いた分子標的薬の薬物動態・薬力学的研究：
転移性腎細胞癌に対しスニチニブ（SU）およびアキシチニブ(AXT)を患者34例のうち両薬剤の血中濃度測定を行ない、かつ遺伝子多型を解析した13例を対象とした。遺伝子多型は、SLCO1B1、SLCO1B3、SLCO2B1、ABCB1、ABCG2、CYP2C19、CYP3A5およびUGT1A1についてPCR法で解析した。その結果SUとAXTのトラフ濃度には弱い相関を（R2=0.284、p=0.061）、両者のAUCには強い相関を（R2=0.526、p=0.008）認めた。SUおよびAXTそれぞれのAUCが中央値以上であることを同時に満たす4例において、ABCB1 3435C＞TでC/Cの頻度が有意に高かった（p＜0.001）。以上から、逐次療法においてSUとAXTの薬剤間の血中濃度には有意な相関が認められ、一方の薬剤血中濃度が高値の患者は他方のも高値となる可能性が示唆された。
２）トランスクリプトミクス解析による治療効果予測マーカーの探索研究：
AXTの投与前後の血清を採取できた転移性腎癌44例を対象とした。AXT投与前と投与開始4週後の血管新生や細胞増殖に関わる34種類の血清サイトカイン濃度の測定を行った。その結果、血清Plasminogen activator inhibitor 1（PAI-1）濃度が投与開始4週後に投与前より低下した群で、有意にPFSおよびOSが延長した（15.0か月vs5.1か月：p=0.027、35.0か月vs14.2か月：p=0.026）。多変量解析では、血清PAI-1濃度の治療前後での変化は独立したPFSおよびOSの予測因子であった（p=0.015、p=0.032）。血清中のPAI-1濃度の治療初期での変化がAXTの治療効果を予測するバイオマーカーとなる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Contribution of UGT1A1 genetic polymorphisms related to axitinib pharmacokinetics to safety and efficacy in patients with renal cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Igarashi R, Inoue T, Fujiyama N, Tsuchiya N, Numakura K, Kagaya H, Saito M, Narita S, Satoh S, Niioka T, Miura M, Habuchi T
  • 雑誌名: Med Oncol 巻: 35 ページ: 51
  • DOI: 10.1007/s12032-018-1113-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inverse relationship between insulin receptor expression and progression in renal cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Inoue T, Huang M, Numakura K, Tsuruta H, Saito M, Maeno A, Nakamura E, Narita S, Tsuchiya N, Habuchi T
  • 雑誌名: Oncol Reports 巻: 37 ページ: 2929-2941
  • DOI: 10.3892/or.2017.5552
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical effects of single nucleotide polymorphisms on drug-related genes in Japanese metastatic renal cell carcinoma patients treated with sunitinib (2017)
  • 著者名/発表者名: Numakura K, Tsuchiya N, Kagaya H, Takahashi M, Tsuruta H, Inoue T, Narita S, Huang M, Satoh S, Niioka T, Miura M, Habuchi T
  • 雑誌名: Anticancer Drugs 巻: 28 ページ: 97-103
  • DOI: 10.1097/CAD.0000000000000425
  • 査読あり
• [学会発表] Contribution of genetic polymorphisms related to axitinib pharmacokinetics to the clinical safety and efficacy in patients with advanced renal cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Igarashi R, Tsuchiya N, Inoue T, Fujiyama N, Numakura K, Tsuruta H, Kagaya H, Maeno A, Saito M, Narita S, Nioka T, Miura M, Satoh S, Habuchi T
  • 学会等名: American Urological Association 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 転移性腎癌の逐次治療におけるSunitinibおよびAxitinib血中濃度の比較と遺伝子多型の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上高光, 五十嵐龍馬, 沼倉一幸, 藤山信弘, 鶴田大, 齋藤満, 成田伸太郎, 三浦昌朋, 佐藤滋, 土谷順彦, 羽渕友則
  • 学会等名: 第105回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 転移性腎癌におけるアキシチニブの治療効果を予測する血清バイオマーカーの探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 本間直子, 土谷順彦, 井上高光, 鶴田大, 前野淳, 沼倉一幸, 成田伸太郎, 齋藤満, 佐藤滋, 羽渕友則
  • 学会等名: 第105回日本泌尿器科学会総会