| 研究課題/領域番号 |
15K10710
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
岡 賢二 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 助教 (40345749)
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| 研究分担者 |
塩沢 丹里 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (20235493)
山田 靖 信州大学, 医学部附属病院, 助教(特定雇用) (60646652)
宮本 強 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 講師 (70418721)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | ミスマッチ修復異常 / マイクロサテライト不安定性 / 子宮内膜症 / 卵巣癌 / 炎症性サイトカイン / 癌化 |
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| 研究実績の概要 |
ミスマッチ修復(MMR)異常の指標であるマイクロサテライト不安定性(MSI)の陽性率は、正所性子宮内膜 ＜ 卵巣子宮内膜症 ＜ 内膜症に関連した卵巣癌 と病変の進行に従って有意に高頻度であることを見出した。内膜症癌化過程へのMMR異常の関与が考えられ、本研究で検討する。また近年、炎症の発癌への関与も報告されているが、子宮内膜症性嚢胞内では様々な炎症性サイトカインの上昇が知られている。そこで本研究では、炎症性サイトカインのMMR機能異常への関与もあわせて検討する。
MSIと臨床病理学的背景の比較では、MSI陽性症例で白血球数とCRP値が有意に高く、MMR蛋白発現は有意に低値であった。正常子宮内膜腺上皮細胞を炎症性サイトカイン(TNF-α、IL-6)存在下で長期培養し、MMR発現の変化を検討したところ、MMR発現が抑制された。これらのことから、子宮内膜症にはMMR機構の異常が存在し、炎症によって誘導されるMMR機構の異常が子宮内膜症から卵巣癌への発癌過程に関与する可能性が示唆された。
また正常子宮内膜（NE）、子宮内膜異型増殖症（AH）、類内膜腺癌（EC）の新鮮凍結組織切片から腺上皮組織のみをlaser microdissection法で採取し、NEをcontrolとして全エクソンシーケンス法によりAH, ECの遺伝子変異を同定した。AHの変異部位は4046ヵ所、ECは5746ヵ所で両者の共通は2252ヵ所であった。MMR蛋白であるMSH2やMSH5, PMS1にAHの段階で機能変化を伴うmutationが認められ、MMR異常が癌化に大きく関与していると考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
炎症性サイトカインとMMR蛋白発現の関連を示す結果が得られている。
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| 今後の研究の推進方策 |
基本的に当初の計画通りにすすめる。また、炎症や内膜症性嚢胞内に蓄積した鉄による酸化ストレスも癌化への関与が指摘されている。酸化ストレス条件下でのMMRタンパク発現や機能についても検討したい。
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