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2017 年度 実績報告書

子宮内膜症癌化過程におけるサイトカインとミスマッチ修復異常の関与に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 15K10710
研究機関信州大学

研究代表者

岡 賢二  信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 助教 (40345749)

研究分担者 塩沢 丹里  信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (20235493)
山田 靖  信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 助教 (60646652)
宮本 強  信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (70418721)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード卵巣子宮内膜症性嚢胞 / 卵巣癌 / ミスマッチ修復異常 / 炎症性サイトカイン / 鉄イオン / 子宮内膜癌 / マイクロサテライト不安定性
研究実績の概要

ミスマッチ修復(MMR)異常ではDNA複製時のエラーを修復の障害から遺伝子変異頻度が上昇し、変異の蓄積から癌化が起こりやすくなるとされる。我々はこれまでにMMR異常の指標であるマイクロサテライト不安定性(MSI)の陽性率が、正所性子宮内膜 < 卵巣子宮内膜症 < 内膜症に関連した卵巣癌 と病変の進行に従って有意に高頻度であることを見出した。このことから内膜症癌化過程へのMMR異常の関与が考えられ、本研究で検討する。
これまでにMSIと臨床病理学的背景の比較では、MSI陽性症例で白血球数とCRP値が有意に高く、MMR蛋白発現は有意に低値であった。正常子宮内膜腺上皮細胞を炎症性サイトカイン(TNF-α、IL-6)存在下で長期培養し、MMRタンパク発現の変化を検討したところ、抑制が観察された。
子宮内膜症性嚢胞内(OEM)には多量のTNFαやIL-6などの炎症性サイトカインとともに、赤血球由来の鉄イオンが存在している。そこで、血清2%下に無添加対照、recombinant TNFα添加、鉄イオン(塩化鉄(III))添加の各条件でIshikawa細胞およびHEC1B細胞を18~72時間培養したところ、recombinant TNFα添加および鉄イオン添加により、MLH1発現およびMSH2発現の低下が観察された。このことからOEM内のTNFαだけでなく鉄イオンもMMR機能低下にかかわると考えられる。この発現低下はmRNAでも観察されるが、低下の程度はタンパクの方が大きいことから、転写抑制だけでなく、タンパク分解の促進も関与していると考えられた。さらに鉄イオンはフェントン反応による酸化ストレスから、DNA障害を引き起こすことから、遺伝子変異を誘発し、癌化に大きく関与する可能性が考えられた。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件)

  • [雑誌論文] FGF2 Has Distinct Molecular Functions from GDNF in the Mouse Germline Niche2018

    • 著者名/発表者名
      Masaki Kaito、Sakai Mizuki、Kuroki Shunsuke、Jo Jun-Ichiro、Hoshina Kazuo、Fujimori Yuki、Oka Kenji、Amano Toshiyasu、Yamanaka Takahiro、Tachibana Makoto、Tabata Yasuhiko、Shiozawa Tanri、Ishizuka Osamu、Hochi Shinichi、Takashima Seiji
    • 雑誌名

      Stem Cell Reports

      巻: 10 ページ: 1~11

    • DOI

      10.1016/j.stemcr.2018.03.016

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mutation analysis by whole exome sequencing of endometrial hyperplasia and carcinoma in one patient: Abnormalities of polymerase epsilon and the phosphatidylinositol-3 kinase pathway2017

    • 著者名/発表者名
      Miyamoto Tsutomu、Ando Hirofumi、Asaka Ryoichi、Yamada Yasushi、Shiozawa Tanri
    • 雑誌名

      Journal of Obstetrics and Gynaecology Research

      巻: 44 ページ: 179~183

    • DOI

      10.1111/jog.13459

    • 査読あり

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公開日: 2018-12-17  

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