カタプレキシーを発動する神経経路の解明

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K12768
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 桜井 武 金沢大学, 医学系, 教授 (60251055)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ナルコレプシー / カタプレキシー / 情動 / オレキシン

研究実績の概要

オレキシン欠損にもとづくナルコレプシーの病態において、情動刺激がカタプレキシー（情動脱力発作）を引き起こす神経科学的メカニズムは全く未解明である。本研究では、われわれが確立したナルコレプシーマウス（orexin-ataxin3)マウスにおいて、光遺伝学的にカタプレキシーを誘導することを試み、一方でチョコレートによるカタプレキシー誘発条件下で光遺伝学的にカタプレキシーの抑制を試みた。これらの実験により、カタプレキシーを発動させる神経経路を明確にすることを目的に研究をおこなった。本年度は、ナルコレプシーマウスの腹側延髄のGABA作動性ニューロンにChR2を発現させ、光刺激をすることによりカタプレキシーの発現に影響を与えるか調べたが効果は見られなかった。一方、背側縫線核にChR2を発現させ、細胞体あるいは、扁桃体外側核を光刺激することによりカタプレキシー頻度が大きく減少することを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

概ね順調に進展しているが、実験の進行にともない得られた知見に基づき、実験計画を修正しながら進行している。

今後の研究の推進方策

本年度は、ナルコレプシーマウスの腹側延髄のGABA作動性ニューロンにChR2を発現させ、光刺激をすることによりカタプレキシーの発現に影響を与えるか調べたが効果は見られなかった。一方、背側縫線核にChR2を発現させ、細胞体あるいは、扁桃体外側核を光刺激することによりカタプレキシー頻度が大きく減少することを明らかにした。今後は、SLDや LDT、VTAなどレム睡眠に関連のある領域の光操作による刺激や、当該年度に明らかにした扁桃体の機能を鑑み、扁桃体外側核の光操作による抑制を行い、カタプレキシーを誘導することを試みる。

次年度使用額が生じた理由

マウスモデルの準備等に時間がかかり、実際の行動実験に移るまでにかなりの時間を要したため、経費の大きくかかる実験は次年度に今年度よりも多く行うことになったため。

次年度使用額の使用計画

orexin-ataxin3マウスと他のCreドライバーを掛け合わせて様々なニューロンにCreを発現するマウスを本年度に作成した。次年度は、これらのマウスを用いて、光刺激及び行動実験を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Nighttime Administration of Nicotine Improves Hepatic Glucose Metabolism via the Hypothalamic Orexin System in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Nagata T, Fujita M, Kon K, Wu N, Takatsuki M, Yamaguchi K, Wada T, Nishijo H, Yanagisawa M, Sakurai T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 157 ページ: 195-206
  • DOI: 10.1210/en.2015-1488.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Messenger RNA expression profile of sleep-related genes in peripheral blood cells in patients with chronic kidney disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S, Iwata Y, Furuichi K, Sagara A, Shinozaki Y, Toyama T, Sakai N, Shimizu M, Sakurai T, Kaneko S, Wada T.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 20 ページ: 218-225
  • DOI: 10.1007/s10157-015-1150-y.
• [雑誌論文] Comprehensive Behavioral Analysis of Male Ox1r (-/-) Mice Showed Implication of OrexinReceptor-1 in Mood, Anxiety, and Social Behavior. (2015)
  • 著者名/発表者名: Abbas MG, Shoji H, Soya S, Hondo M, Miyakawa T, Sakurai T.
  • 雑誌名: Front Behav Neurosci. 巻: ９ ページ: 324
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2015.00324.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypocretin/orexin prevents recovery from sickness. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Toyoda H, Honda Y, Seki Y, Sakurai T, Honda K, Kodama T.
  • 雑誌名: Biomed Rep. 巻: 3 ページ: 648-650
  • 査読あり
• [雑誌論文] Associations between the orexin (hypocretin) receptor 2 gene polymorphism Val308Ile and nicotine dependence in genome-wide and subsequent association studies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D et al.
  • 雑誌名: Mol Brain. 巻: 8 ページ: 50
  • DOI: 10.1186/s13041-015-0142-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cellular clocks in AVP neurons of the SCN are critical for interneuronal coupling regulating circadian behavior rhythm. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mieda M, Ono D, Hasegawa E, Okamoto H, Honma K, Honma S, Sakurai T.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 85 ページ: 1104-1116
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2015.02.005.
  • 査読あり
• [学会発表] オレキシンは扁桃体へのノルアドレナリン入力を制御し恐怖行動の発現に関与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 征矢晋吾、前島隆司、桜井 武
  • 学会等名: 第93回日本生理学会大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-03-22 – 2016-03-24
• [学会発表] マウス脳におけるヒスタミン作動性神経細胞に直接シナプス入力を送る神経細胞のマッピング (2016)
  • 著者名/発表者名: 前島隆司、西谷光広、齋藤夕貴、櫻井 武
  • 学会等名: 第93回日本生理学会大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-03-22 – 2016-03-24
• [学会発表] オレキシン産生ニューロンの抗カタプレキシー作用は背側縫線核・セロトニン作動性ニューロンの扁桃体抑制により仲介される (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川恵美、前島隆司、櫻井 武、三枝理博
  • 学会等名: 第93回日本生理学会大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-03-22 – 2016-03-24
• [学会発表] 視床下部外側野のオレキシンニューロンへ直接入力する神経の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 齊藤夕貴、前島隆司、櫻井 武
  • 学会等名: 第93回日本生理学会大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-03-22 – 2016-03-24
• [学会発表] Orexins and Orexin Receptors in the Regulation of Sleep and Wakefulness. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T
  • 学会等名: The Sixteenth Conference of Peace through Mind/Brain Science
  • 発表場所: Hamamatsu, Japan
  • 年月日: 2016-02-23 – 2016-02-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Neural circuit of orexin neurons, and its role in regulating the sleep/wakefulness states (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T
  • 学会等名: IBRO-Kemali School 2015
  • 発表場所: Institute of Biomolecular Chemistry of CNR, Pozzuoli, Italy
  • 年月日: 2015-09-28 – 2015-10-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of adult born neurons during sleep. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi, M., Kumar, D., Hayashi, M., Yu, L.M., McHugh, T.J., Sakurai, T
  • 学会等名: The 38th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society.
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター、神戸、兵庫県
  • 年月日: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [学会発表] Cellular clocks in AVP neurons of the SCN are critical for interneuronal coupling regulating circadian behavior thythm. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mieda, M., Ono, D., Hasegawa, E., Okamoto, H., Honma, K., Honma, S., Sakurai, T.
  • 学会等名: The 38th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society.
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター、神戸、兵庫県
  • 年月日: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [学会発表] Orexin neurons suppress narcolepsy via 2 distinct efferent pathways. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, E., Yanagisawa, M., Sakurai, T., Mieda, M.
  • 学会等名: The 38th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society.
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター、神戸、兵庫県
  • 年月日: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [学会発表] Neuronal mechanisms by which orexin neurons are activated in response to emotionally-salient cues and contexts (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T
  • 学会等名: Think-Tank-Meeting 2015:Current and Future Directions in Narcolepsy Research
  • 発表場所: Bigorio, Switzerland
  • 年月日: 2015-07-02 – 2015-07-05
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Orexins and orexin receptors in the regulation of sleep and wakefulness. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T
  • 学会等名: 3rd Alpine Sleep Summer School 2015
  • 発表場所: Lugano, Switzerland
  • 年月日: 2015-06-29 – 2015-07-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 視交叉上核バソプレシン産生ニューロンの細胞時計はニューロン間カップリングの調節を通して概日行動リズムを制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 8.三枝理博、小野大輔、長谷川恵美、岡本仁、本間研一、本間さと、櫻井 武
  • 学会等名: 第１２回GPCR研究会
  • 発表場所: 未来館ホール お台場
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-16
  • 招待講演
• [図書] 睡眠障害のなぞを解く 「眠りのしくみ」から「眠るスキル」まで (2015)
  • 著者名/発表者名: 櫻井 武
  • 総ページ数: 144
  • 出版者: 講談社