Driver Oncogeneの相互排他性は偶然か必然か？

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K14412
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 片山 量平 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 基礎研究部, 主任研究員 (60435542)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: チロシンキナーゼ / 過剰活性化 / 細胞死

研究実績の概要

本研究では、主に肺腺がんに注目して、同時に2つのDriver Oncogeneが１つのがん細胞中に共存しない理由、つまりは、Driver Oncogeneからのシグナルが多すぎても「がん」にとって不利な理由を明らかにし、がんが１つのDriver Oncogeneに依存する（多すぎるシグナルをOncogeneシグナルを受け入れない）分子機構を明らかにし、その分子機構を逆に弱点と考えて新しい治療標的の探索へとつなげていくことを目的として進めてきた。28年度は、２７年度に作製したROS1融合遺伝子などのOncogeneを発現誘導できるウィルスベクターをより強力にタイトにドキシサイクリンの添加により発現調整できるものに変更し、強力な発現誘導系を確立した。さらに、ROS1融合遺伝子を発現し、その活性に生存が依存するBa/F3-CD74-ROS1細胞を用いたmutagenesisアッセイ（強力な変異原物質をさらすことで人工的に変異を導入し、薬剤耐性等に係る遺伝子変異等を誘導・同定する方法）を行うことで、あるROS1融合遺伝子の変異が、ROS1融合タンパク質からの細胞増殖シグナルを過剰活性化するだけでなく、驚くことに細胞死をも誘導した。このことは、強力にROS1融合遺伝子を発現制御できる系で同じ変異体を野生型CD74-ROS1にさらに過剰発現させるだけでも再現され、強力すぎるROS1からのOncogeneシグナルが細胞死を誘導してしまうことを明らかにした。さらに、リン酸化プロテオーム解析と、薬剤ライブラリーを用いたスクリーニングから、その経路（細胞死誘導）に関わる因子を複数同定した。全く異なる2つ以上のDriver Oncogeneを過剰発現（過剰活性化）することで増殖抑制がかかることも肺がん細胞株から確認できたが、その分子機構の詳細については今後新たな研究としてさらなる検討を試みたい。

研究成果

• [雑誌論文] APC Mutations as a Potential Biomarker for Sensitivity to Tankyrase Inhibitors in Colorectal Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Mashima T, Mizutani A, Sato A, Aoyama A, Gong B, Yoshida H, Muramatsu Y, Nakata K, Matsuura M, Katayama R, Nagayama S, Fujita N, Sugimoto Y, Seimiya H
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 16 ページ: 752-762
  • DOI: doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0578
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchibori K, Inase N, Araki M, Kamada M, Sato S, Okuno Y, Fujita N, Katayama R
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 ページ: 14768
  • DOI: 10.1038/ncomms14768
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Therapeutic strategies and mechanisms of drug resistance in anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Katayama R
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.015
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, Friboulet L, Leshchiner I, Katayama R, Engelman JA, Shaw AT. et al.
  • 雑誌名: Cancer Discovery 巻: 6 ページ: 1118-1133
  • DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-0596
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Inhibitor deprivation mediated excessive oncogene signaling in drug resistant cancers induces both growth and apoptosis signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayato Ogura, Jun Adachi, Takeshi Tomonaga, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • 学会等名: AACR 2017
  • 発表場所: ワシントン, 米国
  • 年月日: 2017-04-01 – 2017-04-05
  • 国際学会
• [学会発表] ドライバーがん遺伝子陽性がんにおける分子標的薬耐性機構とその検索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 片山量平
  • 学会等名: 第1回Liquid Biopsy研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2017-01-21
  • 招待講演
• [学会発表] ALK戦線異常アリ：多様なTKI耐性機構とその克服 (2016)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平
  • 学会等名: 第57回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-12-19 – 2016-12-21
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor cell and stromal cell mediated drug resistance in driver oncogene positive non-small cell lung cance (2016)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] FGFR3またはcMETの過剰活性化を介したALK阻害薬耐性機構の発見 (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Sumie Koike, Tomoko Oh-hara, Makoto Nishio, Naoya Fujita
  • 学会等名: 第20回 日本がん分子標的治療学会学術総会
  • 発表場所: 大分県別府市
  • 年月日: 2016-05-30 – 2016-06-01
• [備考] EGFR変異陽性肺がんに対する新規耐性克服療法を発見 ～今後予想されるオシメルチニブ耐性の克服へ～
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/laboratory/news/4824.html
• [産業財産権] EGFR-TKI耐性を獲得した肺癌の治療薬 (2016)
  • 発明者名: 片山量平、内堀健、藤田直也
  • 権利者名: 公益財団法人がん研究会
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-239889
  • 出願年月日: 2016-12-06