腫瘍リンパ節転移を抑制する新治療戦略：生理活性脂質による前転移ニッチェ形成の制御

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15056
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 馬嶋 正隆 北里大学, 医学部, 教授 (70181641)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 腫瘍 / リンパ節転移 / 前転移ニッチェ / COX-2 / 樹状細胞 / ケモカイン / プロスタグランジン / EP3

研究実績の概要

リンパ節において転移を増強する前転移ニッチェがPG依存性に形成されるか否かを調べた。COX-2陽性のDCsの所属リンパ節への集族と機能を、DCsの遺伝子改変により明らかにした。
1.前転移ニッチェ成立を制御する分子細胞機構の解明と治療への基盤的研究を進めた。既知のケモカイン系に加え、新規調節因子の特定も試みた。肺がん細胞の縦隔リンパ節転移モデルにおいて、転移成立前にリンパ節の類洞に面した実質組織でシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）の誘導が樹状細胞（DCs）においてかかり、COX-2依存的にがんリンパ節転移が増強すること、加えてDCsの同部位へ集族も COX-2依存的であることが判明した。COX-2阻害ががんリンパ節転移の抑制に有効であることが期待される。面白いことに、骨髄から分離培養したDCsを静注すると、投与後１～２日のごく早い時期から静注したDCsが所属リンパ節のsubcapsular領域にPG依存性に集族することが判明した。
2.前転移ニッチェ成立に関わる分子細胞機構に立脚した小分子化合物等による薬物治療のアプローチを検討した。COX-2阻害薬、EP3拮抗薬が有望であった。
3.前転移ニッチェ成立に役割を持つ細胞、分子を対象に、遺伝子改変細胞を作成治療効果を判定する準備を整えた。
具体的には、所属リンパ節転移モデルを確立し、前転移ニッチェ形成のリンパ節におけるPG系、ケモカイン系の発現と役割の解析を行った。ニッチェ形成に関わる細胞群の動態を評価した。
マウス骨髄から採取分化させた樹状細胞に、レンチウイルスベクターを用いて標的遺伝子を導入する、あるいはノックダウンすることにより遺伝子改変DCsを作成した。今後、腫瘍接種マウスにこれらの遺伝子改変DCsを投与し、PG受容体、ケモカイン等を標的としてニッチェ形成制御の治療効果を評価する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Signaling of Prostaglandin E Receptors, EP3 and EP4 Facilitates Wound Healing and Lymphangiogenesis with Enhanced Recruitment of M2 Macrophages in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hosono K, Isonaka R, Kawakami T, Narumiya S, Majima M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 ページ: e0162532.
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0162532.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Suppression of lymphangiogenesis by soluble vascular endothelial growth factor receptor-2 in a mouse lung cancer model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maehana S, Nakamura M, Ogawa F, Imai R, Murakami R, Kojima F, Majima M, Kitasato H.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 84 ページ: 660-665
  • DOI: doi: 10.1016/j.biopha.2016.09.083.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RAMP1 suppresses mucosal injury from dextran sodium sulfate-induced colitis in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawashima-Takeda N, Ito Y, Nishizawa N, Kawashima R, Tanaka K, Tsujikawa K, Watanabe M, Majima M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 32 ページ: 809-818
  • DOI: doi: 10.1111/jgh.13505.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Thromboxane A synthase enhances blood flow recovery from hindlimb ischemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Amano H, Nakamura M, Ito Y, Kakutani H, Eshima K, Kitasato H, Narumiya S, Majima M.
  • 雑誌名: J Surg Res. 巻: 204 ページ: 153-163
  • DOI: doi: 10.1016/j.jss.2016.04.011.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] BLT1 signalling protects the liver against acetaminophen hepatotoxicity by preventing excessive accumulation of hepatic neutrophils. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojo K, Ito Y, Eshima K, Nishizawa N, Ohkubo H, Yokomizo T, Shimizu T, Watanabe M, Majima M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 29650.
  • DOI: doi: 10.1038/srep29650.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Type 1 Signaling Prevents Delayed Wound Healing in Diabetes by Attenuating the Production of IL-1β by Recruited Macrophages. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okizaki S, Ito Y, Hosono K, Oba K, Ohkubo H, Kojo K, Nishizawa N, Shibuya M, Shichiri M, Majima M.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 186 ページ: 1481-1498
  • DOI: doi: 10.1016/j.ajpath.2016.02.014.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vascular endothelial growth factor receptor 1 (VEGFR-1) signaling enhances angiogenesis in a surgical sponge model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Park K, Amano H, Ito Y, Kashiwagi S, Yamazaki Y, Takeda A, Shibuya M, Kitasato H, Majima M.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 78 ページ: 140-149
  • DOI: doi: 10.1016/j.biopha.2016.01.005.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] An inducible mPGES-1 promotes lung metastasis via SDF-1/CXCR4-mediated recruitment of MDSCs (2017)
  • 著者名/発表者名: Hideki Amano, Ryo Takahashi, Masataka Majima
  • 学会等名: 第９０回日本薬理学会年会 シンポジウム
  • 発表場所: 長崎 ブリックホール
  • 年月日: 2017-03-15 – 2017-03-17
  • 招待講演
• [図書] NEW薬理学第７版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 馬嶋正隆
  • 総ページ数: 3 (190-192)
  • 出版者: 南江堂
• [備考] 北里大学医学部薬理学単位
  • URL: http://www.med.kitasato-u.ac.jp/pharm/