大腸発癌リスクを予測するヒストン修飾異常解明と個別化予防の確立

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K18431
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 原田 拓 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (60468030)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 大腸鋸歯状病変 / エピジェネティクス / メチル化 / ヒストン修飾

研究実績の概要

大腸鋸歯状病変である Sessile serrated adenoma/polyp (SSA/P)は、高率なBRAF変異、CpG アイランドメチル化の多発(CIMP)など、マイクロサテライト不安定性(MSI)大腸がんに特徴的な分子異常を示すことが明らかにされ、前がん病変として注目されている。SSA/Pの多くは右側結腸に存在し、多発する傾向にあり、またSSA/P症例は同時多発大腸がんのリスクが高いことが報告されている。これらの知見は一見正常に見える背景大腸粘膜において、発がんの素地となる分子異常が既に存在することを示唆している。
SSA/P症例と非SSA/P症例の正常右側大腸粘膜および腫瘍組織を対象として、DNAメチル化とヒストン修飾異常の統合解析を行った。DNAメチル化はInfinium HumanMethylation450 BeadChip、ヒストン修飾は抗H3K27me3抗体を用いたクロマチン免疫沈降シークエンス(ChIP-seq)およびChIP-qPCRにより解析した。SSA/P症例の正常右側大腸粘膜では、H3K27me3でマークされている遺伝子数が非SSA/P症例と比較して有意に多かった。またSSA/P症例の正常大腸粘膜でH3K27me3を示す遺伝子は、SSA/Pにおいて高頻度にDNAメチル化を示した。
SSA/Pの背景粘膜において特徴的なH3K27me3を示す遺伝子を抽出し、SSA/Pと非SSA/P症例の正常大腸粘膜65検体を対象にChIP-qPCR解析を行った。SSA/P症例の右側結腸では有意にH3K27me3の上昇が検出されたが、左側結腸からは検出されなかった。さらに背景粘膜でH3K27me3が検出された場合、腫瘍ではDNAメチル化が検出された。これらの結果から右側大腸粘膜ではH3K27me3修飾の蓄積がSSA/PにおけるDNAメチル化異常のpre-markとなり、腫瘍発生に関与している可能性が示唆された

研究成果

• [雑誌論文] Epigenetic silencing of diacylglycerol kinase gamma in colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kai M, Yamamoto E, Sato A, Yamano HO, Niinuma T, Kitajima H, Harada T, Aoki H, Maruyama R, Toyota M, Hatahira T, Nakase H, Sugai T, Yamashita T, Toyota M, Suzuki H.
  • 雑誌名: Mol Carcinog 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/mc.22631.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TET1 Depletion Induces Aberrant CpG Methylation in Colorectal Cancer Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kai M, Niinuma T, Kitajima H, Yamamoto E, Harada T, Aoki H, Maruyama R, Toyota M, Sasaki Y, Sugai T, Tokino T, Nakase H, Suzuki H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0168281.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of epigenetic alterations in early colorectal lesions containing BRAF mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sawada T, Yamamoto E, Yamano HO, Nojima M, Harada T, Maruyama R, Ashida M, Aoki H, Matsushita HO, Yoshikawa K, Harada E, Tanaka Y, Wakita S, Niinuma T, Kai M, Eizuka M, Sugai T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.18632/oncotarget.9044.
  • 査読あり / オープンアクセス