アストロサイト障害に起因する髄鞘脱落機序の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19473
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高井 良樹 東北大学, 大学病院, 医員 (40725743)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 視神経脊髄炎 / 多発性硬化症 / アクアポリン４ / アストロサイト / 脱髄

研究実績の概要

視神経脊髄炎 (Neuromyelitis Optica:NMO) は、抗アクアポリン4(AQP4)抗体によるアストロサイト破壊と二次性の髄鞘障害を特徴とする中枢性炎症性疾患であるが、その詳細な脱髄機序は不明であった。本研究では、独自に開発した抗マウスAQP4抗体を使用したNMOモデルマウスを用い、脱髄規序としてアストロサイト障害そのものが寄与するわけではないこと、投与する補体の量が脱髄範囲と程度に影響を及ぼしていること、脱髄に先行したオリゴデンドロサイトの破壊が生じている事、髄鞘貪食細胞の浸潤と脱髄の程度に相関があること、脱髄及び組織障害の程度は比較的軽く、その数週間で完全に回復することなどを見出した。この事実は、NMOが組織破壊を伴う重度の神経障害性疾患であるとする従来の考え方に一石を投じる発見であり、NMOに対する治療戦略を考える上で重要な知見を与えると考えている。また、本研究を遂行するに辺り、抗マウスAQP4抗体を用いた新たな全新型のNMOモデルを確立する事が出来た。今後はこれらのモデルを併用し、さらなる病態規序の解明、また新たな治療の確立を目指して更に回席を勧めていく予定である。
また本研究は、NMOの病態解析に主眼を置いたものであるが、その結果として生じる髄鞘脱落、あるいは神経変性の機序にも着目したものであった。本研究を通じて見出した、脱髄に関する新たな病態について、ヒト由来の検体を用いた検討によって、炎症性脱髄性疾患における新たな病態を発見し報告する事が出来た。

研究成果

• [雑誌論文] Hypoxia-like tissue injury and glial response contribute to Balo concentric lesion development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takai Y, Misu T, Nishiyama S, Ono H, Kuroda H, Nakashima I, Saito R, Kanamori M, Sonoda Y, Kumabe T, Mugikura S, Watanabe M, Aoki M, Fujihara K.
  • 雑誌名: Neurology. 巻: Nov 8;87(19) ページ: 2000-2005
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High avidity chimeric monoclonal antibodies against the extracellular domains of human aquaporin-4 competing with the neuromyelitis optica autoantibody, NMO-IgG. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki-Komine K*, Takai Y*, Huang P, Kusano-Arai O, Iwanari H, Misu T, Koda K, Mitomo K, Sakihama T, Toyama Y, Fujihara K, Hamakubo T, Yasui M, Abe Y. *authors with same contribution.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: Jan;173(1) ページ: 103-14
  • DOI: 10.1111/bph.13340
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The binding property of a monoclonal antibody against the extracellular domains of aquaporin-4 directs aquaporin-4 toward endocytosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Huang P*, Takai Y*, Kusano AO, Ramadhanti J, Iwanari H, Miyauchi T, Sakihama T, YanHan J, Aoki M, Hamakubo T, Fujihara K, Yasui M, Abe Y. *authors with same contribution.
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports. 巻: 7 ページ: 77-83
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2016.05.017
• [学会発表] Hypoxia-like tissue injury and glial response contribute to the development of Balo’s concentric demyelination (2016)
  • 著者名/発表者名: Takai Y, Misu T, Nishiyama S, Ono H, Kuroda H, Nakashima I, Saito R, Kanamori M, Mugikura S, Watanabe M, Aoki M, Fujihara K.
  • 学会等名: 9th Congress of the Pan-Asian Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 2016-10-27 – 2016-10-29
  • 国際学会
• [学会発表] Balo病における同心円状脱髄病巣形成に対する虚血性組織障害とグリア細胞の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高井 良樹、三須 建郎、西山 修平、黒田 宙、中島 一郎、渡辺 みか、齋藤 竜太、金森 政之、藤原 一男、青木 正志
  • 学会等名: 第28回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 長崎（長崎ブリックホール）
  • 年月日: 2016-09-29 – 2016-09-30
• [学会発表] Temporal changes of pathological features in NMO Spectrum Disorders with aquaporin4 antibody. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takai Y, Misu T, Nakashima I, Kuroda H, Takahashi T, Nishiyama S, Kaneko K, Akaishi T, Ogawa K, Fujihara K, Aoki M.
  • 学会等名: 32nd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis
  • 発表場所: London, United Kingdom
  • 年月日: 2016-09-14 – 2016-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] Chronological change is the main cause of histopathological diversity in neuromyelitis optica with anti-AQP4 antibody. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takai Y, Misu T, Nakashima I, Kuroda H, Takahashi T, Nishiyama S, Kaneko K, Akaishi T, Ogawa K, Fujihara K, Aoki M.
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸（神戸コンベンションセンター）
  • 年月日: 2016-05-18 – 2016-05-21