ホルモン治療抵抗性前立腺癌のエピゲノム制御を介した網羅的増殖抑制メカニズムの探究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K21282
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 佐藤 慎哉 名古屋市立大学, 大学院医学研究科実験病態病理, 研究員 (30464564)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: HDAC阻害剤 / ホルモン治療抵抗性前立腺癌 / miRNA / アンドロゲン受容体 / エピゲノム制御 / heterogeneity / 網羅的増殖抑制メカニズム / 予後

研究実績の概要

ホルモン治療に抵抗性となった前立腺癌に対する治療法は限られており、新規治療法の開発が求められている。我々はheterogeneityに富むホルモン治療抵抗性前立腺癌に対する、エピゲノム制御を介した網羅的な増殖抑制メカニズムの解明を目的として研究を行った。我々はエピゲノム機構の1つであり遺伝子発現を網羅的に制御するヒストンアセチル化阻害剤（HDAC阻害剤）に着目し、HDAC阻害剤OBP-801を用いてホルモン治療抵抗性前立腺癌の増殖抑制メカニズムの解明を行った。OBP-801は複数のホルモン治療抵抗性前立腺癌細胞株の増殖を抑制し、さらに癌の増殖に重要なアンドロゲン受容体(AR)mRNA、AR蛋白の発現を抑制した。OBP-801暴露時にAR発現抑制とAR転写活性に相関がみられなかったことから、AR発現抑制には転写後修飾機構の関与が示唆された。我々は転写後修飾機構の１つであるmiRNAに着目し、OBP-801暴露後に3つの前立腺癌細胞株で発現上昇したmiRNAを同定した。その中でmiR-320aは、発現上昇した全miRNAの中でヒト前立腺癌組織におけるAR発現と最も逆相関し、ヒト前立腺癌患者の予後と最も相関した。precursor miR-320a導入により前立腺癌細胞株の増殖抑制、AR発現抑制がみられた。またヒト前立腺癌組織において、正常前立腺癌細胞と比較してmiR-320a発現の減弱が確認された。さらにin vivo実験によりOBP-801を介した前立腺癌発生・増殖の抑制およびmiR-320a発現上昇がみられた。以上より我々は、ホルモン治療抵抗性前立腺癌に対する網羅的増殖抑制メカニズムとして、HDAC阻害剤によるmiR-320a発現上昇を介したAR発現抑制機構を解明した。そしてエピゲノム制御は、heterogeneityに富む癌に対する有効な治療法となり得ることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Histone Deacetylase Inhibition in Prostate Cancer Trigers miR-320-Mediated Suppression of the Androgen Receptor (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinya Sato, Keisuke Katsushima, Keiko Shinjo, Akira Hatanaka, Fumiharu Ohka, Shugo Suzuki, Aya Naiki-Ito, Norihito Soga, Satoru Takahashi, and Yutaka Kondo
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 76 ページ: 4192-4204
  • DOI: 10.1158/0008-5472
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Histone deacetylase inhibition in prostate cancer triggers miR-320-mediated suppression of the androgen receptor (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinya Sato, Keisuke Katsushima, Keiko Shinjo, Akira Hatanaka, Fumiharu Ohka, Shugo Suzuki, Aya Naiki-Ito, Norihito Soga, Satoru Takahashi, and Yutaka Kondo
  • 学会等名: 第13回病理学会カンファレンス
  • 発表場所: 六甲山ホテル (兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2016-07-29 – 2016-07-30
• [学会発表] HDAC阻害剤OBP-801のmiRNA発現制御を介した前立腺癌の増殖抑制機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤慎哉、勝島啓佑、鈴木周五、内木綾、加藤寛之、早川将史、山下依子、久野壽也、近藤豊、高橋智
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター (宮城県仙台市)
  • 年月日: 2016-05-14 – 2016-05-14
• [学会発表] Inhibition of histone deacetylase induces miR-320-mediated androgen receptor suppression in prostate cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinya Sato, Keisuke Katsushima, Keiko Shinjo, Satoru Takahashi, and Yutaka Kondo
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 107th Annual Meeting 2016
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center New Orleans, Louisiana, USA
  • 年月日: 2016-04-16 – 2016-04-20
  • 国際学会
• [備考] OBP-801
  • URL: http://www.oncolys.com/jp/pipeline/obp-801.html